Sammenligning av standard kjemoterapibehandling med kombinasjonen av Copanlisib og Olaparib for tilbakevendende platinaresistent eggstokkreft som har utviklet seg gjennom PARP-hemmerterapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med tilbakevendende eggstokkreft. Eggstokkreft = egglederkreft, eggstokkreft, primær peritonealkreft. Følgende histologityper er kvalifisert:

  • Serøs av høy kvalitet
  • Endometrioid, grad 3

  • Enhver histologi med BRCA1 og/eller BRCA2 skadelig mutasjon (kimlinje eller somatisk)

    • Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig via patologirapporten (opplasting av rapport kreves)
    • Bekreftelse av BRCA1- og BRCA2-kimlinjestatus er nødvendig for alle registrerte pasienter (opplasting av rapport(er) kreves)
    • Tumor/somatisk genomisk testing kan gis eller angis som ikke utført (opplasting av rapport(er) kreves)
    • Homolog rekombinasjonsmangel-testing (HRD) kan gis eller angis som ikke utført (opplasting av rapport(er) kreves)
    • Genetiske/genomiske testresultater og HRD-testresultater, opprinnelig angitt som ikke utført, bør lastes opp hvis de blir tilgjengelige når som helst under gjennomføringen av studien
• Deltakerne må ha utviklet seg med bildediagnostikk mens de fikk PARP-hemmerbehandling (uavhengig av om PARP-hemmerbehandling ble gitt som vedlikeholdsbehandling eller som primær residivbehandling); bare stigende CA125 anses ikke som bevis på progresjon
• Platinaresistent sykdom, definert som progresjon innen < 6 måneder fra fullført platinabasert behandling, og inkludert platina-refraktær sykdom. Datoen skal beregnes fra den siste administrerte dosen av platinabehandling

• Ubegrensede linjer med cellegiftbehandling tillatt i platinasensitive omgivelser; =< 2 linjer med cytotoksisk behandling tillatt i platina-resistente omgivelser

  • Hormonell terapi (f.eks. tamoxifen, aromatasehemmere) vil ikke telle som en tidligere behandlingslinje
• Det er nødvendig med tidligere bruk av bevacizumab på forhånd eller gjentatte ganger
• Deltakerne må ha evaluerbar sykdom - definert som RECIST 1.1 målbar sykdom ELLER ikke-målbar sykdom (definert som solide og/eller cystiske abnormiteter på røntgenbilder som ikke oppfyller RECIST 1.1-definisjonene for mållesjoner ELLER ascites og/eller pleural effusjon som har vært patologisk vist seg å være sykdomsrelatert i innstillingen av CA125 > 2 x øvre normalgrense [ULN])
• Alder >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 eller 2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcl (innen 14 dager før registrering)
• Hemoglobin >= 10 g/dL (innen 14 dager før registrering)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 14 dager før registrering)
• Kreatininclearance (CrCL) >= 51 ml/min (estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen) (innen 14 dager før registrering)
• Totalt serumbilirubinnivå =< 1,5 x ULN (pasienter med kjent Gilberts sykdom som har bilirubinnivå =< 3 x ULN kan bli registrert) (innen 14 dager før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (innen 14 dager før registrering)
• Lipase =< 1,5 x ULN innen 14 dager etter registrering
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x ULN (eller en INR i området, vanligvis mellom 2 og 3, hvis en pasient er på en stabil dose terapeutisk warfarin) og en partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 ganger øvre normalgrense innen 14 dager etter registrering
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Associations funksjonsklassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at deres medisindose og INR/PTT er stabile. Orale antikoagulantia er tillatt forutsatt at det ikke er noen interaksjoner
• Effekten av copanlisib og olaparib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi maternell toksisitet, utviklingstoksisitet og teratogene effekter er observert i ikke-kliniske studier og PI3K-hemmere samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen, og i 1 måned etter siste dose copanlisib og/eller olaparib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon må ha en upåviselig HBV-viral belastning på undertrykkende terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon og må være steroidfri og stabil i minst en måned
• Pasienten eller en juridisk autorisert representant må gi studiespesifikt informert samtykke før studiestart og, for pasienter behandlet i USA (USA), autorisasjon som tillater frigivelse av personlig helseinformasjon

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapi:

  • Ingen kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker etter registrering
  • Ingen hormonbehandling innen 2 uker etter registrering. Pasienter som får raloxifen for beinhelse i henhold til Food and Drug Administration (FDA) indikasjon kan forbli på raloxifen uten andre legemiddelinteraksjoner
  • Ingen undersøkelsesmidler innen 4 uker etter registrering
  • Ingen tidligere behandling med PI3K-AKT-mTOR-veihemmere
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib, copanlisib eller andre midler brukt i denne studien
• Copanlisib og olaparib metaboliseres primært av CYP3A4. Derfor er samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og sakinavir), og sterke induktorer av CYP3A4 (f. ikke tillatt fra 14 dager før registrering til slutten av studien
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dose høyere enn 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tillatt under studien. Pasienter kan bruke aktuelle eller inhalerte kortikosteroider
• Bruk av samtidige urtemedisiner/preparater (unntatt vitaminer), alternative/komplementære medisiner, immunsuppressiv terapi eller andre forbudte medisiner
• Pasienter med ukontrollert type I eller II diabetes mellitus; ukontrollert diabetes er definert som glykosylert hemoglobin (HbAlc) > 8,5 %
• Pasienter med arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før registrering
• Gastrointestinale tilstander som vil forhindre inntak (svelging), retensjon og/eller absorpsjon av orale medisiner
• Pasienter med drenerende gastrostomisonde er ikke tillatt
• Pasienter med avhengighet av IV-hydrering eller total parenteral ernæring (TPN) er ikke tillatt

• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til:

  • Vedvarende grad >= 2 bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling med unntak av alopecia, hypotyreose som krever medisinering, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.
  • Kjent psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
  • Anamnese med eller nåværende autoimmun sykdom
  • Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
  • Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > grad 2 (CTCAE v5.0)
• Kvinner som er gravide eller uvillige til å slutte å amme
• Pasienter som har en historie med ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD) som krevde steroider, eller nåværende ikke-infeksiøs pneumonitt/ILD