Comparación del tratamiento de quimioterapia estándar de atención con la combinación de copanlisib y olaparib para el cáncer de ovario resistente al platino recurrente que ha progresado a través de la terapia con inhibidores de PARP

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer de ovario recurrente. Cáncer de ovario = cáncer de trompa de Falopio, cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario. Los siguientes tipos histológicos son elegibles:

  • Serosa de alto grado
  • Endometrioide, grado 3

  • Cualquier histología con mutación deletérea BRCA1 y/o BRCA2 (línea germinal o somática)

    • Se requiere confirmación histológica del tumor primario original a través del informe patológico (se requiere cargar el informe)
    • Se requiere la confirmación del estado de la línea germinal BRCA1 y BRCA2 para todos los pacientes ingresados ​​(se requiere cargar el informe [s])
    • Las pruebas genómicas tumorales/somáticas se pueden proporcionar o ingresar como no realizadas (se requiere la carga de informes)
    • Las pruebas de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) se pueden proporcionar o ingresar como no realizadas (se requiere cargar el informe [s])
    • Los resultados de las pruebas genéticas/genómicas y los resultados de las pruebas HRD, ingresados ​​inicialmente como no realizados, deben cargarse si están disponibles en cualquier momento durante la realización del estudio.
• Los participantes deben haber progresado según las imágenes mientras recibían la terapia con inhibidores de PARP (independientemente de si la terapia con inhibidores de PARP se administró como terapia de mantenimiento o como terapia de recurrencia primaria); el aumento de CA125 solo no se considera evidencia de progresión
• Enfermedad resistente al platino, definida como progresión dentro de < 6 meses desde la finalización de la terapia basada en platino, e incluida la enfermedad refractaria al platino. La fecha debe calcularse a partir de la última dosis administrada de la terapia con platino.

• Líneas ilimitadas de terapia citotóxica permitidas en el entorno sensible al platino; =< 2 líneas de terapia citotóxica permitidas en el entorno resistente al platino

  • La terapia hormonal (p. ej., tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa) no contará como una línea de terapia previa
• Se requiere el uso previo de bevacizumab en el entorno inicial o recurrente
• Los participantes deben tener una enfermedad evaluable, definida como enfermedad medible RECIST 1.1 O enfermedad no medible (definida como anomalías sólidas y/o quísticas en imágenes radiográficas que no cumplen las definiciones RECIST 1.1 para lesiones diana O ascitis y/o derrame pleural que ha sido patológicamente demostrado estar relacionado con la enfermedad en el contexto de un CA125 > 2 veces el límite superior de lo normal [LSN])
• Edad >= 18
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcl (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Hemoglobina >= 10 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Aclaramiento de creatinina (CrCL) >= 51 ml/min (estimado usando la ecuación de Cockcroft-Gault) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Nivel de bilirrubina sérica total = < 1,5 x ULN (los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina = < 3 x ULN pueden inscribirse) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Lipasa =< 1,5 x ULN dentro de los 14 días posteriores al registro
• Cociente internacional normalizado (INR) = < 1,5 x ULN (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente recibe una dosis estable de warfarina terapéutica) y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 veces el límite superior de lo normal dentro de los 14 días posteriores al registro
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que la dosis de su medicamento y el INR/PTT sean estables. Los anticoagulantes orales están permitidos siempre que no haya interacciones.
• Se desconocen los efectos de copanlisib y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se ha observado toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo y efectos teratogénicos en estudios no clínicos y se sabe que los agentes inhibidores de PI3K, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante 1 mes después de la última dosis de copanlisib y/u olaparib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable en terapia de supresión, si está indicado
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y deben estar sin esteroides y estables al menos un mes.
• El paciente o un representante legalmente autorizado debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio y, para los pacientes tratados en los Estados Unidos (EE. UU.), una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa:

  • Sin quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al registro
  • Sin terapia hormonal dentro de las 2 semanas posteriores al registro. Los pacientes que reciben raloxifeno para la salud ósea según la indicación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) pueden seguir tomando raloxifeno en ausencia de otras interacciones farmacológicas.
  • Ningún agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al registro
  • Sin tratamiento previo con inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib, copanlisib u otros agentes utilizados en este estudio
• Copanlisib y olaparib son metabolizados principalmente por CYP3A4. Por lo tanto, el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) son no permitido desde 14 días antes del registro hasta el final del estudio
• La terapia con corticosteroides sistémicos a una dosis diaria superior a 15 mg de prednisona o equivalente no está permitida durante el estudio. Los pacientes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados.
• Uso concomitante de medicamentos/preparados a base de hierbas (excepto vitaminas), medicamentos alternativos/complementarios, terapia inmunosupresora u otros medicamentos prohibidos
• Pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada; la diabetes no controlada se define como hemoglobina glicosilada (HbAlc) > 8,5 %
• Pacientes con eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al registro
• Afecciones gastrointestinales que impedirían el consumo (tragar), la retención y/o la absorción de medicamentos orales
• No se permiten pacientes con sonda de gastrostomía de drenaje.
• No se permiten pacientes con dependencia de hidratación IV o nutrición parenteral total (TPN).

• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen pero no se limitan a:

  • Eventos adversos persistentes de grado >= 2 debido a una terapia anticancerígena previa, con la excepción de alopecia, hipotiroidismo que requiere medicación, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
  • Enfermedad psiquiátrica conocida/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Antecedentes o enfermedad autoinmune actual
  • Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
  • Infecciones clínicamente graves activas > grado 2 (CTCAE v5.0)
• Mujeres embarazadas o que no desean dejar de amamantar
• Pacientes que tienen antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial (ILD) que requirieron esteroides, o neumonitis no infecciosa/ILD actual