Porovnání standardní péče chemoterapeutické léčby s kombinací copanlisibu a olaparibu pro recidivující rakovinu vaječníků rezistentní na platinu, která pokročila prostřednictvím léčby inhibitory PARP

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky s recidivujícím karcinomem vaječníků. Rakovina vaječníků = rakovina vejcovodů, rakovina vaječníků, primární rakovina pobřišnice. Vhodné jsou následující typy histologie:

  • Vysoce kvalitní serózní
  • Endometrioid, stupeň 3

  • Jakákoli histologie se škodlivou mutací BRCA1 a/nebo BRCA2 (zárodečná nebo somatická)

    • Je vyžadováno histologické potvrzení původního primárního nádoru prostřednictvím zprávy o patologii (vyžadováno nahrání zprávy)
    • Potvrzení stavu zárodečné linie BRCA1 a BRCA2 je vyžadováno pro všechny přihlášené pacienty (vyžadováno nahrání zprávy)
    • Testování nádoru/somatického genomu lze poskytnout nebo zadat jako neprovedené (vyžadováno nahrání zpráv)
    • Testování deficitu homologní rekombinace (HRD) lze poskytnout nebo zadat jako neprovedené (vyžaduje se nahrání zpráv)
    • Výsledky genetického/genomického testování a výsledky testování HRD, původně zadané jako neprovedené, by měly být nahrány, pokud budou dostupné kdykoli během provádění studie
• Účastníci musí mít progresi pomocí zobrazování během léčby inhibitorem PARP (bez ohledu na to, zda byla léčba inhibitorem PARP podávána jako udržovací léčba nebo jako primární léčba recidivy); pouze rostoucí CA125 se nepovažuje za důkaz progrese
• Onemocnění rezistentní na platinu, definované jako progrese během < 6 měsíců od dokončení léčby na bázi platiny, včetně onemocnění refrakterního na platinu. Datum by se mělo vypočítat od poslední podané dávky léčby platinou

• Neomezené linie cytotoxické terapie povoleny v prostředí citlivém na platinu; =< 2 linie cytotoxické terapie povolené v nastavení rezistence na platinu

  • Hormonální terapie (např. tamoxifen, inhibitory aromatázy) se nebude počítat jako předchozí linie terapie
• Je vyžadováno předchozí použití bevacizumabu v počátečním nebo opakovaném nastavení
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné onemocnění – definované jako měřitelné onemocnění RECIST 1.1 NEBO neměřitelné onemocnění (definované jako solidní a/nebo cystické abnormality na radiografickém zobrazení, které nesplňují definice RECIST 1.1 pro cílové léze NEBO ascites a/nebo patologicky vzniklý pleurální výpotek prokázáno, že souvisí s onemocněním při nastavení CA125 > 2 x horní hranice normálu [ULN])
• Věk >= 18
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 nebo 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mcl (během 14 dnů před registrací)
• Hemoglobin >= 10 g/dl (během 14 dnů před registrací)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 14 dnů před registrací)
• Clearance kreatininu (CrCL) >= 51 ml/min (odhadem pomocí rovnice Cockcroft-Gault) (do 14 dnů před registrací)
• Celková hladina bilirubinu v séru = < 1,5 x ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu = < 3 x ULN) (do 14 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x ULN (do 14 dnů před registrací)
• Lipáza =< 1,5 x ULN do 14 dnů od registrace
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 x ULN (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 násobek horní hranice normálu do 14 dnů od registrace
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti, kteří jsou terapeuticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že jejich dávka léku a INR/PTT jsou stabilní. Perorální antikoagulancia jsou povolena za předpokladu, že nedochází k interakcím
• Účinky copanlisibu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože mateřská toxicita, vývojová toxicita a teratogenní účinky byly pozorovány v neklinických studiích a inhibitory PI3K a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím adekvátního antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 1 měsíce po poslední dávce copanlisibu a/nebo olaparibu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace
• Pacienti s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí mít při supresivní léčbě nedetekovatelnou virovou zátěž HBV, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese a musí být bez steroidů a musí být stabilní alespoň jeden měsíc
• Pacient nebo zákonně zmocněný zástupce musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii a v případě pacientů léčených ve Spojených státech (USA) povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací

Kritéria vyloučení:

• Předchozí terapie:

  • Žádná chemoterapie ani radioterapie do 4 týdnů od registrace
  • Žádná hormonální terapie do 2 týdnů od registrace. Pacienti užívající raloxifen pro zdraví kostí podle indikace Food and Drug Administration (FDA) mohou zůstat na raloxifenu bez dalších lékových interakcí
  • Žádné výzkumné agenty do 4 týdnů od registrace
  • Žádná předchozí léčba inhibitory dráhy PI3K-AKT-mTOR
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib, kopanlisib nebo jiné látky použité v této studii
• Copanlisib a olaparib jsou primárně metabolizovány CYP3A4. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazolu, itrakonazolu, klarithromycinu, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru a saquinaviru) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, St. není povoleno od 14 dnů před registrací do konce studie
• Systémová léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není během studie povolena. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Současné užívání rostlinných léků/přípravků (kromě vitamínů), alternativních/doplňkových léků, imunosupresivní léčby nebo jiných zakázaných léků
• Pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus typu I nebo II; nekontrolovaný diabetes je definován jako glykosylovaný hemoglobin (HbAlc) > 8,5 %
• Pacienti s arteriálními nebo žilními trombotickými nebo embolickými příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před registrací
• Gastrointestinální stavy, které by vylučovaly konzumaci (polykání), retenci a/nebo absorpci perorálních léků
• Pacienti s drenážní gastrostomickou sondou nejsou povoleni
• Pacienti se závislostí na IV hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN) nejsou povoleni

• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na:

  • Přetrvávající nežádoucí účinky stupně >= 2 v důsledku předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, hypotyreózy vyžadující medikaci, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
  • Známé psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
  • Autoimunitní onemocnění v anamnéze nebo v současnosti
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Aktivní, klinicky závažné infekce > stupeň 2 (CTCAE v5.0)
• Ženy, které jsou těhotné nebo nechtějí přerušit kojení
• Pacienti, kteří mají v anamnéze neinfekční pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění (ILD), která vyžadovala steroidy, nebo současnou neinfekční pneumonitidu/ILD