Vergleich der Standard-of-Care-Chemotherapiebehandlung mit der Kombination von Copanlisib und Olaparib bei rezidivierendem platinresistentem Eierstockkrebs, der durch eine PARP-Inhibitor-Therapie fortgeschritten ist

Einschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierendem Eierstockkrebs. Eierstockkrebs = Eileiterkrebs, Eierstockkrebs, primärer Bauchfellkrebs. Die folgenden Histologietypen sind geeignet:

  • Hochgradig serös
  • Endometrioid Grad 3

  • Jede Histologie mit schädlicher BRCA1- und/oder BRCA2-Mutation (Keimbahn oder somatisch)

    • Histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist über den Pathologiebericht erforderlich (Hochladen des Berichts erforderlich)
    • Bestätigung des BRCA1- und BRCA2-Keimbahnstatus ist für alle erfassten Patienten erforderlich (Hochladen von Bericht(en) erforderlich)
    • Tumor-/somatische Genomtests können bereitgestellt oder als nicht durchgeführt eingetragen werden (Hochladen von Bericht(en) erforderlich)
    • Tests auf homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) können bereitgestellt oder als nicht durchgeführt eingetragen werden (Hochladen von Bericht(en) erforderlich)
    • Genetische/genomische Testergebnisse und HRD-Testergebnisse, die ursprünglich als nicht durchgeführt eingegeben wurden, sollten hochgeladen werden, wenn sie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Durchführung der Studie verfügbar werden
• Die Teilnehmer müssen während der Behandlung mit PARP-Inhibitoren durch Bildgebung Fortschritte gemacht haben (unabhängig davon, ob die Therapie mit PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie oder als primäre Rezidivtherapie verabreicht wurde); Nur ein Anstieg von CA125 wird nicht als Beweis für eine Progression gewertet
• Platinresistente Erkrankung, definiert als Progression innerhalb von < 6 Monaten nach Abschluss der platinbasierten Therapie, einschließlich platinresistenter Erkrankung. Das Datum sollte ausgehend von der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie berechnet werden

• Unbegrenzte Anzahl zytotoxischer Therapien in der platinempfindlichen Umgebung erlaubt; = < 2 zytotoxische Therapielinien in der platinresistenten Umgebung erlaubt

  • Eine Hormontherapie (z. B. Tamoxifen, Aromatasehemmer) zählt nicht als vorherige Therapielinie
• Die vorherige Anwendung von Bevacizumab in der Upfront- oder Rezidivsituation ist erforderlich
• Die Teilnehmer müssen eine auswertbare Krankheit haben – definiert als RECIST 1.1 messbare Krankheit ODER nicht messbare Krankheit (definiert als solide und/oder zystische Anomalien in der Röntgenbildgebung, die nicht den RECIST 1.1-Definitionen für Zielläsionen entsprechen ODER Aszites und/oder Pleuraerguss, der pathologisch war erwiesenermaßen krankheitsbedingt bei einem CA125 > 2 x Obergrenze des Normalwertes [ULN])
• Alter >= 18
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 oder 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung)
• Hämoglobin >= 10 g/dL (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung)
• Thrombozyten >= 100.000/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Kreatinin-Clearance (CrCL) >= 51 ml/min (geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Gesamt-Bilirubinspiegel im Serum = < 1,5 x ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Bilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können aufgenommen werden) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Registrierung)
• Lipase =< 1,5 x ULN innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
• International normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 x ULN (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält) und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5-mal die Obergrenze des Normalwertes innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Patienten, die mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin therapeutisch behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern ihre Medikamentendosis und INR/PTT stabil sind. Orale Antikoagulanzien sind erlaubt, sofern keine Wechselwirkungen auftreten
• Die Wirkungen von Copanlisib und Olaparib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil in nichtklinischen Studien maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität und teratogene Wirkungen beobachtet wurden und PI3K-Hemmer sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter einer angemessenen Anwendung zustimmen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 1 Monat nach der letzten Dosis von Copanlisib und/oder Olaparib. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Patienten mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion müssen eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie haben, falls angezeigt
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt, und müssen mindestens einen Monat lang ohne Steroide und stabil sein
• Der Patient oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter muss vor Beginn der Studie eine studienspezifische Einverständniserklärung nach Aufklärung und bei Patienten, die in den Vereinigten Staaten (USA) behandelt werden, eine Genehmigung zur Freigabe personenbezogener Gesundheitsinformationen erteilen

Ausschlusskriterien:

• Vortherapie:

  • Keine Chemo- oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung
  • Keine Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung. Patienten, die Raloxifen für die Knochengesundheit gemäß der Indikation der Food and Drug Administration (FDA) erhalten, können ohne andere Arzneimittelwechselwirkungen auf Raloxifen bleiben
  • Keine Prüfagenten innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung
  • Keine vorherige Therapie mit Inhibitoren des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib, Copanlisib oder anderen in dieser Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind
• Copanlisib und Olaparib werden hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir) und starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) empfohlen ab 14 Tage vor Anmeldung bis Studienende nicht mehr zulässig
• Eine systemische Kortikosteroidtherapie mit einer Tagesdosis von mehr als 15 mg Prednison oder Äquivalent ist während der Studie nicht erlaubt. Die Patienten können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden
• Verwendung von begleitenden pflanzlichen Arzneimitteln/Präparaten (außer Vitaminen), alternativen/ergänzenden Arzneimitteln, immunsuppressiven Therapien oder anderen verbotenen Arzneimitteln
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ I oder II; unkontrollierter Diabetes ist definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbAlc) > 8,5 %
• Patienten mit arteriellen oder venösen thrombotischen oder embolischen Ereignissen wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung
• Magen-Darm-Erkrankungen, die eine Einnahme (Schlucken), Retention und/oder Absorption von oralen Medikamenten ausschließen würden
• Patienten mit Drainagegastrostomiesonde sind nicht erlaubt
• Patienten mit Abhängigkeit von intravenöser Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) sind nicht erlaubt

• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Anhaltende Nebenwirkungen Grad >= 2 aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, medikamentöser Hypothyreose, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
  • Bekannte psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
  • Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > Grad 2 (CTCAE v5.0)
• Frauen, die schwanger sind oder nicht bereit sind, das Stillen abzubrechen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die Steroide erforderte, oder aktueller nicht-infektiöser Pneumonitis/ILD