Сравнение стандартного химиотерапевтического лечения с комбинацией копанлисиба и олапариба при рецидивирующем платинорезистентном раке яичников, прогрессировавшем на фоне терапии ингибиторами PARP

Критерии включения:

• Пациентки с рецидивирующим раком яичников. Рак яичников = рак маточной трубы, рак яичников, первичный рак брюшины. Подходят следующие типы гистологии:

  • Серозная высокая степень
  • Эндометриоид 3 степени

  • Любая гистология с вредной мутацией BRCA1 и/или BRCA2 (зародышевой или соматической)

    • Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли через отчет о патологии (требуется загрузка отчета)
    • Подтверждение статуса зародышевой линии BRCA1 и BRCA2 требуется для всех зарегистрированных пациентов (требуется загрузка отчетов)
    • Опухолевое/соматическое геномное тестирование может быть предоставлено или указано как не выполненное (требуется загрузка отчетов)
    • Тестирование дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) может быть предоставлено или указано как не выполненное (требуется загрузка отчета[ов])
    • Результаты генетического/геномного тестирования и результаты тестирования HRD, изначально указанные как незавершенные, должны быть загружены, если они станут доступны в любое время во время проведения исследования.
• Участники должны были прогрессировать с помощью визуализации во время лечения ингибитором PARP (независимо от того, проводилась ли терапия ингибитором PARP в качестве поддерживающей терапии или в качестве терапии первичного рецидива); повышение только СА125 не считается свидетельством прогрессирования
• Платинорезистентное заболевание, определяемое как прогрессирование в течение < 6 месяцев после завершения терапии препаратами платины, включая платинорезистентное заболевание. Дата должна быть рассчитана от последней введенной дозы платинотерапии.

• Неограниченное количество линий цитотоксической терапии разрешено в условиях, чувствительных к препаратам платины; =< 2 линии цитотоксической терапии разрешены при резистентности к препаратам платины

  • Гормональная терапия (например, тамоксифен, ингибиторы ароматазы) не будет считаться предыдущей линией терапии.
• Требуется предварительное использование бевацизумаба в начальной или повторной установке.
• Участники должны иметь поддающееся оценке заболевание, определяемое как измеримое заболевание по RECIST 1.1 ИЛИ неизмеримое заболевание (определяемое как солидные и/или кистозные аномалии на рентгенографических изображениях, которые не соответствуют определениям RECIST 1.1 для целевых поражений ИЛИ асцит и/или плевральный выпот, который был патологическим продемонстрировано, что оно связано с заболеванием при СА125 > 2 x верхний предел нормы [ВГН])
• Возраст >= 18
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин >= 10 г/дл (в течение 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Клиренс креатинина (КК) >= 51 мл/мин (оценивается по уравнению Кокрофта-Голта) (в течение 14 дней до регистрации)
• Уровень общего билирубина в сыворотке = < 1,5 x ВГН (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина = < 3 x ВГН) (в течение 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН (в течение 14 дней до регистрации)
• Липаза = < 1,5 x ULN в течение 14 дней после регистрации
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН (или МНО в пределах нормы, обычно от 2 до 3, если пациент принимает стабильную дозу терапевтического варфарина) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 раза от ВГН. верхний предел нормы в течение 14 дней после регистрации
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что их доза препарата и МНО/ЧТВ стабильны. Пероральные антикоагулянты разрешены при условии отсутствия взаимодействий.
• Влияние копанлисиба и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что материнская токсичность, токсичность для развития и тератогенные эффекты наблюдались в доклинических исследованиях, а ингибиторы PI3K, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватных контрацепция (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также в течение 1 месяца после приема последней дозы копанлисиба и/или олапариба. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после регистрации, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с признаками хронического гепатита В (ВГВ) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования, и они должны отказаться от стероидов и быть стабильными в течение как минимум одного месяца.
• Пациент или законный представитель должен предоставить информированное согласие на конкретное исследование до включения в исследование, а для пациентов, проходящих лечение в Соединенных Штатах (США), разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.

Критерий исключения:

• Предшествующая терапия:

  • Отсутствие химиотерапии или лучевой терапии в течение 4 недель после регистрации
  • Отсутствие гормональной терапии в течение 2 недель после регистрации. Пациенты, получающие ралоксифен для здоровья костей в соответствии с показаниями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), могут продолжать принимать ралоксифен в отсутствие других лекарственных взаимодействий.
  • Никаких агентов по исследованию в течение 4 недель после регистрации
  • Отсутствие предшествующей терапии ингибиторами пути PI3K-AKT-mTOR
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу олапарибу, копанлисибу или другим агентам, использованным в этом исследовании.
• Копанлисиб и олапариб в основном метаболизируются CYP3A4. Таким образом, одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, ритонавира, индинавира, нелфинавира и саквинавира) и сильных индукторов CYP3A4 (например, рифампина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя) противопоказано. не допускается за 14 дней до регистрации до окончания исследования
• Системная терапия кортикостероидами в суточной дозе преднизолона выше 15 мг или его эквивалента не допускается во время исследования. Пациенты могут использовать местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Использование сопутствующих лекарственных препаратов/препаратов растительного происхождения (кроме витаминов), альтернативных/дополнительных препаратов, иммуносупрессивной терапии или других запрещенных препаратов
• Пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом I или II типа; неконтролируемый диабет определяется как гликозилированный гемоглобин (HbAlc)> 8,5%
• Пациенты с артериальными или венозными тромботическими или эмболическими событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до регистрации
• Желудочно-кишечные заболевания, препятствующие приему (глотанию), задержке и/или всасыванию пероральных препаратов.
• Больные с дренажной гастростомической трубкой не допускаются
• Пациенты с зависимостью от внутривенной гидратации или полного парентерального питания (ППП) не допускаются.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, но не ограничиваясь:

  • Стойкая степень >= 2 нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии, за исключением алопеции, гипотиреоза, требующего медикаментозного лечения, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
  • Известные психические заболевания/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования.
  • История или текущее аутоиммунное заболевание
  • Незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Активные, клинически серьезные инфекции > 2 степени (CTCAE v5.0)
• Беременные женщины или не желающие прекращать кормление грудью
• Пациенты с неинфекционным пневмонитом/интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) в анамнезе, которые требовали стероидов, или текущим неинфекционным пневмонитом/ИЗЛ