Sammenligning af standardbehandling kemoterapibehandling med kombinationen af ​​Copanlisib og Olaparib for tilbagevendende platinresistent ovariecancer, der er udviklet gennem PARP-hæmmerterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene. Kræft i æggestokkene = æggeledercancer, ovariecancer, primær peritoneal cancer. Følgende histologityper er kvalificerede:

  • Serøs af høj kvalitet
  • Endometrioid, grad 3

  • Enhver histologi med BRCA1 og/eller BRCA2 skadelig mutation (kimlinje eller somatisk)

    • Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet via patologirapporten (upload af rapport påkrævet)
    • Bekræftelse af BRCA1- og BRCA2-kimlinjestatus er påkrævet for alle indtastede patienter (upload af rapport[er] påkrævet)
    • Tumor/somatisk genomisk testning kan leveres eller indtastes som ikke udført (upload af rapport[er] påkrævet)
    • Homolog rekombinationsmangel (HRD) test kan leveres eller indtastes som ikke udført (upload af rapport[er] påkrævet)
    • Genetiske/genomiske testresultater og HRD-testresultater, som oprindeligt blev indtastet som ikke udført, skal uploades, hvis de bliver tilgængelige når som helst under udførelsen af ​​undersøgelsen
• Deltagerne skal have gjort fremskridt ved billeddannelse, mens de modtog PARP-hæmmerbehandling (uanset om PARP-hæmmerbehandling blev givet som vedligeholdelsesbehandling eller som primær recidivterapi); kun stigende CA125 betragtes ikke som tegn på progression
• Platin-resistent sygdom, defineret som progression inden for < 6 måneder efter afslutning af platin-baseret behandling og inklusive platin refraktær sygdom. Datoen skal beregnes ud fra den sidst administrerede dosis platinbehandling

• Ubegrænsede rækker af cytotoksisk terapi tilladt i platinfølsomme omgivelser; =< 2 linjer cytotoksisk behandling tilladt i platin-resistente omgivelser

  • Hormonbehandling (f.eks. tamoxifen, aromatasehæmmere) vil ikke tælle som en tidligere behandlingslinje
• Forudgående brug af bevacizumab på forhånd eller ved tilbagevendende indstillinger er påkrævet
• Deltagerne skal have evaluerbar sygdom - defineret som RECIST 1.1 målbar sygdom ELLER ikke-målbar sygdom (defineret som solide og/eller cystiske abnormiteter på røntgenbilleder, der ikke opfylder RECIST 1.1-definitionerne for mållæsioner ELLER ascites og/eller pleural effusion, der har været patologisk vist sig at være sygdomsrelateret i indstillingen af ​​en CA125 > 2 x øvre grænse for normal [ULN])
• Alder >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 eller 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcl (inden for 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL (inden for 14 dage før registrering)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage før registrering)
• Kreatininclearance (CrCL) >= 51 ml/min (estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligning) (inden for 14 dage før registrering)
• Samlet serumbilirubinniveau =< 1,5 x ULN (patienter med kendt Gilberts sygdom, som har bilirubinniveau =< 3 x ULN, kan tilmeldes) (inden for 14 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (inden for 14 dage før registrering)
• Lipase =< 1,5 x ULN inden for 14 dage efter registrering
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x ULN (eller en INR inden for området, sædvanligvis mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin) og en partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 gange øvre normalgrænse inden for 14 dage efter registrering
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter, der er terapeutisk behandlet med et middel såsom warfarin eller heparin, vil få lov til at deltage, forudsat at deres medicindosis og INR/PTT er stabile. Orale antikoagulantia er tilladt, forudsat at der ikke er nogen interaktioner
• Effekten af ​​copanlisib og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi maternel toksicitet, udviklingstoksicitet og teratogene virkninger er blevet observeret i ikke-kliniske undersøgelser, og PI3K-hæmmere såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge tilstrækkeligt svangerskabsforebyggelse (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og under forsøgets deltagelse og i 1 måned efter den sidste dosis copanlisib og/eller olaparib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Human immundefekt virus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have en upåviselig HBV-virusbelastning på suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression og skal være steroidfri og stabil i mindst en måned
• Patienten eller en juridisk autoriseret repræsentant skal give undersøgelsesspecifikt informeret samtykke forud for undersøgelsens deltagelse og, for patienter behandlet i USA (USA), godkendelse, der tillader frigivelse af personlige helbredsoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapi:

  • Ingen kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger efter registrering
  • Ingen hormonbehandling inden for 2 uger efter registrering. Patienter, der får raloxifen for knoglesundhed i henhold til Food and Drug Administration (FDA) indikation, kan forblive på raloxifen uden andre lægemiddelinteraktioner
  • Ingen forsøgsmidler inden for 4 uger efter registrering
  • Ingen tidligere behandling med PI3K-AKT-mTOR pathway inhibitor
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib, copanlisib eller andre midler anvendt i denne undersøgelse
• Copanlisib og olaparib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f. ikke tilladt fra 14 dage før registrering og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen
• Systemisk kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt under undersøgelsen. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider
• Brug af samtidig urtemedicin/præparater (undtagen vitaminer), alternativ/komplementær medicin, immunsuppressiv terapi eller anden forbudt medicin
• Patienter med ukontrolleret type I eller II diabetes mellitus; ukontrolleret diabetes er defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbAlc) > 8,5 %
• Patienter med arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før registrering
• Gastrointestinale tilstande, der ville udelukke indtagelse (synkning), retention og/eller absorption af oral medicin
• Patienter med drænende gastrostomisonde er ikke tilladt
• Patienter med afhængighed af IV-hydrering eller total parenteral ernæring (TPN) er ikke tilladt

• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til:

  • Vedvarende grad >= 2 uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi med undtagelse af alopeci, hypothyroidisme, der kræver medicin, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.
  • Kendt psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Anamnese med eller nuværende autoimmun sygdom
  • Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
  • Aktive, klinisk alvorlige infektioner > grad 2 (CTCAE v5.0)
• Kvinder, der er gravide eller uvillige til at ophøre med at amme
• Patienter, der har en historie med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom (ILD), der krævede steroider, eller nuværende ikke-infektiøs pneumonitis/ILD