Effect van AEF0117 op behandelingszoekende patiënten met een stoornis in het gebruik van cannabis (CUD): SICA 2: SPECIFIEKE SIGNALERINGSREMMERS BIJ CANNABISVERSLAVING (SICA2)

Cannabisgebruik neemt toe en zal alleen maar verder toenemen met de legalisering van recreatief en medicinaal cannabisgebruik in westerse landen, met een prevalentie van meer dan 30% in de VS en de meeste Europese landen voor personen tussen 16 en 24 jaar. Ongeveer 9% van degenen die cannabis gebruiken raakt verslaafd. Het aantal loopt op tot ongeveer 1 op de 6 onder degenen die als tiener cannabis gaan gebruiken en tot 25 tot 50 % onder degenen die dagelijks cannabis roken. De gevolgen van cannabismisbruik in de meest kwetsbare bevolkingsgroep (14-25 jaar) zijn buitengewoon ernstig en kunnen verslaving, veranderde hersenontwikkeling, slechtere onderwijsresultaten, cognitieve stoornissen, lager inkomen, grotere sociale afhankelijkheid, werkloosheid en lagere relaties en levensvoldoening. Er zijn geen farmacologische behandelingen beschikbaar voor cannabisgebruiksstoornis (CUD). Daarom is de ontwikkeling van veilige en effectieve medicijnen voor de behandeling van CUD een dringende prioriteit voor de volksgezondheid.

De preklinische werkzaamheid en beschikbare ADMET (Administratie, Distributie, Metabolisme, Eliminatie en Toxicologie) in dier- en mensgegevens suggereren dat AEF0117, een nieuw onderzoeksgeneesmiddel in onderzoek, een zeer effectieve en veilige behandeling zou kunnen zijn voor stoornissen door cannabismisbruik. Het doel van dit onderzoek is om te bestuderen hoe AEF0117 de subjectieve effecten van cannabis beïnvloedt bij proefpersonen met CUD. AEF0117 werkt in dezelfde delen van de hersenen als THC (tetrahydrocannabinol), het actieve bestanddeel van marihuana, en kan sommige effecten van cannabis tijdelijk veranderen.

De veiligheid en verdraagbaarheid van AE0117 is aangetoond in de tot nu toe uitgevoerde klinische studies. Deze studie zal aanvullende gegevens opleveren over de werkzaamheid van AEF0117 bij patiënten die op zoek zijn naar behandeling met matige tot ernstige CUD.

Dit wordt een fase 2b, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 4-armige, parallelle groep, prospectieve, multicenter studie. Het algemene doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van AEF0117 bij proefpersonen met matige tot ernstige CUD die behandeling zoeken. Het algemene doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van AEF0117 bij proefpersonen met matige tot ernstige CUD die behandeling zoeken.

Maximaal 330 in aanmerking komende mannelijke of vrouwelijke proefpersonen worden gerandomiseerd in 1 van de 4 behandelingsgroepen. Vanwege het verschil in prevalentie van CUD tussen mannen en vrouwen, wordt verwacht dat het aantal ingeschreven vrouwen minder dan 1/3 van alle proefpersonen zal zijn. Bovendien zal het aantal te rekruteren vrouwelijke proefpersonen worden beperkt via stratificatie, waarbij ervoor wordt gezorgd dat maximaal 80 vrouwelijke proefpersonen worden toegewezen aan actieve behandeling (d.w.z. aan 1 van de AEF0117-behandelingsgroepen), rekening houdend met het ontwikkelingsstadium van de verbinding.

Proefpersonen worden gerandomiseerd in 1 van de 4 behandelingsgroepen:

• AEF0117 1,0 mg eenmaal daags (QD) (90 proefpersonen)
• AEF0117 0,3 mg QD (90 proefpersonen)
• AEF0117 0,1 mg QD (60 proefpersonen)
• Placebo QD (90 proefpersonen)

Het primaire doel van deze studie is om aan te tonen dat AEF0117 een groter deel RESPONDERS induceert (d.w.z. proefpersonen met een RESPONS van ≤1 dag cannabisgebruik per week) in vergelijking met placebo bij proefpersonen die op zoek zijn naar behandeling met matige tot ernstige CUD, volgens DSM-5-criteria.

De secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van het percentage proefpersonen dat verschillende niveaus van vermindering bereikt en hoe dit hun kwaliteit van leven beïnvloedt, en het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van AEF0117.

• Beoordeel of AEF0117 het aantal proefpersonen verhoogt dat volledige onthouding bereikt (0 cannabisgebruik).
• Beoordeel of AEF0117 het aantal proefpersonen vergroot dat een bescheiden niveau van cannabisgebruik heeft (≤2 dagen per week).
• Beoordeel of AEF0117 het aantal proefpersonen vergroot dat volgens de DSM-5 geen CUD-symptomen meldt, behalve hunkering (gemodificeerde vroege remissie, die wordt gedefinieerd door dezelfde criteria van de DSM-5, maar zonder de vereiste minimale tijdsduur van de remissie).
• Beoordeel of AEF0117 het percentage dagen cannabisgebruik verlaagt.
• Beoordeel of AEF0117 de kwaliteit van leven verbetert, zoals gemeten door het Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-29 (PROMIS-29) profiel voor volwassenen.
• Beoordeel of AEF0117 gedurende de dag een verandering in het patroon van cannabisgebruik veroorzaakt.
• Beoordeel de veiligheid en verdraagbaarheid van AEF0117.

De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn het verder evalueren van het effect van AEF0117 op het patroon van cannabisgebruik en verandering in verschillende tekenen en symptomen, en daarnaast het beoordelen van effecten tijdens de respijtperiode en de gehele behandelingsperiode.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een dubbelblinde behandelperiode met daarin een respijtperiode en een behandelvaststellingsperiode, en een nazorgperiode. De studie zal poliklinisch worden uitgevoerd op de locaties met in totaal 27 bezoeken per proefpersoon na screening op geschiktheid. Tijdens de behandelingsperiode van 12 weken worden 25 bezoeken uitgevoerd: 1 wekelijks bezoek omvat de meeste geplande beoordelingen (13 volledige bezoeken), terwijl het tweede wekelijkse bezoek slechts enkele beoordelingen omvat (12 korte bezoeken). Tijdens de follow-upperiode van 4 weken vinden 2 bezoeken plaats met een tussenpoos van ongeveer 14 dagen.

De dubbelblinde gerandomiseerde behandelperiode bestaat uit 2 perioden: een respijtperiode van 4 weken en een behandelperiode van 8 weken. Tijdens beide periodes zullen proefpersonen eenmaal per week gestandaardiseerde medische managementsessies bijwonen met getrainde professionals (d.w.z. 12 bezoeken in totaal).

Tijdens de respijtperiode (dag 1 tot dag 28) is cannabisgebruik geen criterium voor de karakterisering van niet-reagerende proefpersonen. Deze periode stelt AEF0117 in staat om de plasma-steady state te bereiken en gedragsveranderingen mogelijk te maken. Tijdens de vaststellingsperiode van de behandeling (dag 29 tot dag 84) wordt elk cannabisgebruik in overweging genomen om proefpersonen toe te wijzen als responders en non-responders.

Alle studiebezoeken zullen op poliklinische basis op de locaties worden uitgevoerd. Screeningsbezoek(en), wekelijkse volledige bezoeken tijdens de respijtperiode en behandelingscontroleperiode (13 bezoeken) en bezoeken om de twee weken tijdens de follow-up (2 bezoeken) omvatten uitgebreide beoordelingen. Daarnaast is er 1 kort bezoek per week gepland tijdens de respijtperiode en de behandelingsperiode (12 bezoeken), inclusief enkele beoordelingen (de tweede van de tweewekelijkse bezoeken).

De werkzaamheid zal worden beoordeeld met behulp van verschillende door een waarnemer beoordeelde en zelfgerapporteerde schalen.

Zelfgerapporteerd cannabisgebruik zal dagelijks worden gecontroleerd, prospectief door middel van een Ecological Momentary Assessment (EMA) met behulp van een smartphone-gebaseerde applicatie en retrospectief door gebruik te maken van de TLFB-procedure.

De documentatie van zelfgerapporteerd cannabisgebruik zal primair gebaseerd zijn op de EMA-gegevens en, in het geval van ontbrekende gegevens, op de TLFB-gegevens. In het geval van een discrepantie zullen de meer conservatieve gegevens worden gebruikt (d.w.z. aanwezigheid van een gebruiksperiode).

Bijwerkingen zullen worden gecontroleerd door onderzoekspersoneel en medische observaties en spontane rapportage gedurende de hele studie. Het classificatiesysteem van bijwerkingen dat in deze studie wordt gebruikt, zal het classificatiesysteem zijn dat wordt voorgesteld door Sibille M., et. al. Specificaties van het beoordelingssysteem voor klinische observaties en ECG-parameters zullen gebaseerd zijn op de publicatie van Sibille M, Patat A, et al. Vitale functies en laboratoriumparameters zullen gebaseerd zijn op de FDA-richtlijnen voor vaccins (The Biologics Blood Vaccines Guidance Compliance, FDA).