Effetto di AEF0117 su pazienti in cerca di trattamento con disturbo da uso di cannabis (CUD): SICA 2: INIBITORE SPECIFICO DI SEGNALAZIONE NELLA DIPENDENZA DA CANNABIS (SICA2)

Il consumo di cannabis è in aumento e non farà che intensificarsi ulteriormente con la legalizzazione dell'uso ricreativo e medico di cannabis nei paesi occidentali, con una prevalenza superiore al 30% negli Stati Uniti e nella maggior parte dei paesi europei per le persone di età compresa tra 16 e 24 anni. Circa il 9% di coloro che usano la cannabis diventerà dipendente. Il numero sale a circa 1 su 6 tra coloro che iniziano a consumare cannabis da adolescenti e dal 25 al 50% tra coloro che fumano cannabis quotidianamente. Le conseguenze dell'abuso di cannabis nella popolazione più incline (14-25 anni) sono estremamente gravi e possono includere dipendenza, sviluppo cerebrale alterato, scarsi risultati scolastici, deterioramento cognitivo, reddito inferiore, maggiore dipendenza dal benessere, disoccupazione e minori relazioni e soddisfazione della vita. Non ci sono trattamenti farmacologici disponibili per il disturbo da uso di cannabis (CUD). Pertanto, lo sviluppo di farmaci sicuri ed efficaci per il trattamento della CUD è una priorità urgente per la salute pubblica.

L'efficacia preclinica e i dati ADMET (somministrazione, distribuzione, metabolismo, eliminazione e tossicologia) disponibili negli animali e nell'uomo suggeriscono che l'AEF0117, un nuovo farmaco sperimentale, potrebbe costituire un trattamento molto efficace e sicuro per i disturbi da abuso di cannabis. Lo scopo di questa ricerca è studiare come AEF0117 influenza gli effetti soggettivi della cannabis nei soggetti con CUD. L'AEF0117 agisce nelle stesse parti del cervello del THC (tetraidrocannabinolo), il principio attivo della marijuana, e può alterare temporaneamente alcuni degli effetti della cannabis.

La sicurezza e la tollerabilità di AE0117 è stata dimostrata negli studi clinici condotti fino ad oggi. Questo studio fornirà ulteriori dati sull'efficacia di AEF0117 su soggetti in cerca di trattamento con CUD da moderata a grave.

Questo sarà uno studio di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 4 bracci, a gruppi paralleli, prospettico, multicentrico. Lo scopo generale di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di AEF0117 in soggetti con CUD da moderata a grave che sono in cerca di trattamento. Lo scopo generale di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza di AEF0117 in soggetti con CUD da moderata a grave che sono in cerca di trattamento.

Fino a 330 soggetti maschi o femmine idonei saranno randomizzati in 1 dei 4 gruppi di trattamento. A causa della differenza nella prevalenza di CUD tra maschi e femmine, si prevede che il numero di femmine arruolate sia inferiore a 1/3 di tutti i soggetti. Inoltre, il numero di soggetti di sesso femminile da arruolare sarà limitato tramite stratificazione assicurando che un massimo di 80 soggetti di sesso femminile vengano assegnati al trattamento attivo (ovvero, a 1 dei gruppi di trattamento AEF0117), considerando lo stadio di sviluppo del composto.

I soggetti saranno randomizzati in 1 dei 4 gruppi di trattamento:

• AEF0117 1,0 mg una volta al giorno (QD) (90 soggetti)
• AEF0117 0,3 mg QD (90 soggetti)
• AEF0117 0,1 mg QD (60 soggetti)
• Placebo QD (90 soggetti)

L'obiettivo principale di questo studio è dimostrare che AEF0117 induce una percentuale maggiore di RESPONDER (ovvero soggetti con una RISPOSTA di ≤1 giorno di consumo di cannabis a settimana) rispetto al placebo in soggetti in cerca di trattamento con CUD da moderata a grave, secondo Criteri del DSM-5.

Gli obiettivi secondari sono di indagare la proporzione di soggetti che raggiungono vari livelli di riduzione e come questo influenza la loro qualità di vita, e di valutare la sicurezza e la tollerabilità di AEF0117.

• Valutare se AEF0117 aumenta la percentuale di soggetti che raggiungono l'astinenza completa (0 consumo di cannabis).
• Valutare se AEF0117 aumenta la proporzione di soggetti che hanno un livello modesto di consumo di cannabis (≤2 giorni a settimana).
• Valutare se AEF0117 aumenta la percentuale di soggetti che non riportano sintomi CUD secondo il DSM-5 ad eccezione del craving (remissione precoce modificata, che è definita dagli stessi criteri del DSM-5 ma senza la durata minima richiesta della remissione).
• Valuta se AEF0117 riduce la percentuale di giorni di consumo di cannabis.
• Valutare se AEF0117 migliora la qualità della vita misurata dal profilo adulto del sistema informativo per la misurazione degli esiti riportati dal paziente-29 (PROMIS-29).
• Valuta se AEF0117 introduce un cambiamento nel modello di consumo di cannabis nel corso della giornata.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di AEF0117.

Gli obiettivi esplorativi di questo studio sono di valutare ulteriormente l'effetto di AEF0117 sul modello di consumo di cannabis e sul cambiamento di vari segni e sintomi, oltre a valutare gli effetti durante il periodo di tolleranza e l'intero periodo di trattamento.

Lo studio consiste in un periodo di screening, un periodo di trattamento in doppio cieco che include un periodo di grazia e un periodo di accertamento del trattamento e un periodo di follow-up. Lo studio sarà condotto su base ambulatoriale presso i siti con un totale di 27 visite per soggetto dopo lo screening per l'idoneità. Durante il periodo di trattamento di 12 settimane, verranno eseguite 25 visite: 1 visita settimanale includerà la maggior parte delle valutazioni programmate (13 visite complete), mentre la seconda visita settimanale includerà solo poche valutazioni (12 visite brevi). Durante il periodo di follow-up di 4 settimane, si svolgeranno 2 visite a circa 14 giorni di distanza.

Il periodo di trattamento randomizzato in doppio cieco consisterà in 2 periodi: un periodo di grazia di 4 settimane e un periodo di accertamento del trattamento di 8 settimane. Durante entrambi i periodi, i soggetti parteciperanno a sessioni di gestione medica standardizzate una volta alla settimana con professionisti qualificati (ovvero 12 visite in totale).

Durante il periodo di grazia (dal giorno 1 al giorno 28), l'uso di cannabis non sarà un criterio per la caratterizzazione dei soggetti che non rispondono. Questo periodo consentirà ad AEF0117 di raggiungere lo stato stazionario del plasma e consentire cambiamenti comportamentali. Durante il periodo di accertamento del trattamento (dal giorno 29 al giorno 84), verrà preso in considerazione qualsiasi uso di cannabis per assegnare soggetti come responder e non responder.

Tutte le visite di studio saranno condotte su base ambulatoriale presso i siti. Le visite di screening, le visite complete settimanali durante il periodo di grazia e il periodo di accertamento del trattamento (13 visite) e le visite ogni due settimane durante il follow-up (2 visite) includono valutazioni estese. Inoltre, è prevista 1 visita breve a settimana durante il periodo di grazia e di accertamento del trattamento (12 visite), comprese alcune valutazioni (la seconda delle visite bisettimanali).

L'efficacia sarà valutata utilizzando diverse scale valutate dall'osservatore e auto-riferite.

Il consumo di cannabis auto-segnalato sarà monitorato quotidianamente, in modo prospettico da una valutazione momentanea ecologica (EMA) utilizzando un'applicazione basata su smartphone e retrospettivamente utilizzando la procedura TLFB.

La documentazione del consumo di cannabis autodichiarato si baserà principalmente sui dati EMA e, in caso di dati mancanti, sui dati TLFB. In caso di discrepanza verranno utilizzati i dati più conservativi (es. presenza di un episodio di utilizzo).

Gli eventi avversi saranno monitorati dal personale di ricerca e dalle osservazioni mediche e dalle segnalazioni spontanee durante lo studio. Il sistema di classificazione degli eventi avversi utilizzato in questo studio sarà il sistema di classificazione proposto da Sibille M., et. al. Le specifiche sul sistema di classificazione per le osservazioni cliniche ei parametri ECG si baseranno sulla pubblicazione di Sibille M, Patat A, et al. I segni vitali e i parametri di laboratorio saranno basati sulla guida ai vaccini della FDA (The Biologics Blood Vaccines Guidance Compliance, FDA).