Autologe CAR-T-cellen gericht op B7-H3 in recidiverende of refractaire GBM CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 T-cellen:

Bij proefpersonen met refractair of recidiverend multiform glioblastoom worden na hun initiële chirurgische resectie cellen verzameld om CAR.B7-H3 T-cellen te maken, bij voorkeur vóór aanvang van adjuvante chemoradiatie.

De chimere antigeenreceptoren (CAR).B7-H3T-cellen zullen worden toegediend via intraventriculaire infusie tot maximaal 3 wekelijkse infusies. Een suspensie van T-celinfusie wordt gedurende 5-10 minuten toegediend via een Rickham-katheter en wordt gevolgd door een spoeling met een normale zoutoplossing.

Dosisescalatie zal worden uitgevoerd rekening houdend met de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) die in het protocol zijn vermeld. Er zullen zes doses worden onderzocht. De startdosis zal 2 × 10^6 getransduceerde cellen/infusie zijn (dosisniveau (DL) 1) en er zullen ten minste 3 proefpersonen inschrijven. Als er binnen 4 weken na de derde toediening van het cellulaire product bij de eerste 3 proefpersonen geen dosis-DLT's zijn, zal het volgende cohort 5 × 10^6 getransduceerde cellen/infusie (DL2) evalueren.

Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE) als maatstaf voor veiligheid en verdraagbaarheid van intraventriculaire toediening CAR.B7-H3 T-cellen bij proefpersonen met progressief recidiverend of refractair multiform glioblastoom.

AE's worden geclassificeerd en beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0 van het National Cancer Institute. Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) worden gedefinieerd als op zijn minst mogelijk gerelateerd aan toediening van CAR.B7-H3T-celproducten.

Cytokine Release Syndrome (CRS) zal beoordeeld worden volgens de CRS Consensus Grading van de American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

Graad 1 - Mild (symptomatische behandeling): Koorts ≥38^oC, geen hypotensie, geen hypoxie, Graad 2 - Matig (matige interventie): Koorts ≥38^oC, hypotensie waarvoor vasopressoren niet nodig zijn, hypoxie waarvoor een neuscanule met een laag debiet nodig is (≤6 l/minuut) of blow-by, graad 3 - ernstig (agressieve interventie): koorts ≥ 38°C, hypotensie waarvoor een vasopressor met of zonder vasopressine vereist is, hypoxie waarvoor een high-flow neuscanule nodig is (>6 l/minuut ), gezichtsmasker, non-rebreather-masker of Venturi-masker, Graad 4 - Levensbedreigend (levensondersteunende interventie): Koorts ≥38^oC, hypotensie waarvoor meerdere vasopressoren nodig zijn (exclusief vasopressine), hypoxie waarvoor positieve druk nodig is (bijv. Continue positieve luchtwegdruk, BiPAP, intubatie, mechanische beademing), Graad 5 - Dood: Dood.

Neurotoxiciteit wordt beoordeeld volgens de toxiciteitscriteria van het centrale zenuwstelsel (CZS).

Graad 0: normale of geen verandering ten opzichte van het basisonderzoek bij aanvang van de therapie Graad 1: lichte lethargie en/of prikkelbaarheid of visuele, motorische of sensorische symptomen zonder verandering in neurologisch onderzoek Graad 2: matige lethargie, desoriëntatie of psychose die < Graad 3: >48 uur ernstige lethargie, maar reageert op verbale prikkels of desoriëntatie of psychose die >48 uur aanhoudt Graad 4: Coma, niet reagerend op verbale prikkels, toenemende neurologische uitval boven graad 3, bewijs van hernia, ontwikkeling van ongecontroleerde aanvallen, intracerebrale bloeding.

ORR wordt gedefinieerd als het percentage proefpersonen met [competitieve respons (CR) + gedeeltelijke respons (PR) + stabiele ziekte] per Immunotherapie responsbeoordeling in neuro-oncologie (iRANO) criteria.

Volledige respons (CR): Verdwijning van alle versterkende ziekte gedurende ≥ 4 weken; geen nieuwe laesies; stabiel of verbeterd T2-gewogen-vloeistof-verzwakt inversieherstel (T2/FLAIR); niet meer dan fysiologische steroïden; klinisch stabiel of verbeterd.

Gedeeltelijke respons (PR): ≥ 50% afname van de som van biperpendiculaire diameters van versterkende ziekte gedurende ≥ 4 weken; geen nieuwe laesies; stabiele of verbeterde T2/FLAIR; stabiele of verlaagde dosis steroïden, klinisch stabiel of verbeterd.

Stabiele ziekte (SD): Komt niet in aanmerking voor CR, PR of progressieve ziekte; geen nieuwe laesies; stabiele of verbeterde T2/FLAIR; stabiele of verlaagde dosis steroïden; klinisch stabiel of verbeterd.

PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de initiële CAR.B7-H3 T-celinfusie tot ziekteprogressie volgens iRANO-criteria of overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook. Proefpersonen die niet voldoen aan de criteria voor progressie op de afsluitdatum van de analyse, zullen worden gecensureerd op hun laatste evalueerbare ziektebeoordelingsdatum.

Immunotherapie responsbeoordeling in neuro-oncologie (iRANO) criteria.

Progressieve ziekte (PD): ≥ 25% toename van de som van biperpendulaire diameters van versterkende ziekte; of nieuwe laesies; of aanzienlijk verslechterde T2/FLAIR; of substantiële klinische achteruitgang.