Autologiset CAR-T-solut, jotka kohdistuvat B7-H3:een toistuvassa tai tulenkestävässä GBM:ssä CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 T-solut:

Potilailta, joilla on refraktaarinen tai uusiutuva glioblastoma multiforme, solut kerätään niiden alkuperäisen kirurgisen resektion jälkeen CAR.B7-H3 T-solujen valmistamiseksi, edullisesti ennen adjuvanttikemosäteilytyksen aloittamista.

Kimeeriset antigeenireseptorit (CAR).B7-H3T-solut annetaan intraventrikulaarisena infuusiona enintään 3 viikoittaista infuusiota. T-solujen infuusiosuspensio annetaan 5-10 minuutin aikana Rickham-katetrin kautta, ja sitä seuraa normaalin suolaliuoksen huuhtelu.

Annosta nostetaan ottaen huomioon protokollassa luetellut annosta rajoittavat toksisuudet (DLT). Kuusi annosta tutkitaan. Aloitusannos on 2 × 10^6 transdusoitua solua/infuusio (annostaso (DL) 1), ja siihen otetaan vähintään 3 koehenkilöä. Jos DLT-annoksia ei ole 4 viikon sisällä kolmannen solutuotteen antamisesta ensimmäisillä kolmella koehenkilöllä, seuraava kohortti arvioi 5 × 10^6 transdusoitua solua/infuusio (DL2).

Osallistujien määrä, joilla oli haittavaikutuksia (AE) laskimonsisäisen annon turvallisuuden ja siedettävyyden mittana CAR.B7-H3 T-solut potilailla, joilla on etenevä uusiutuva tai refraktaarinen glioblastoma multiforme.

AE luokitellaan ja luokitellaan National Cancer Instituten Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -version 5.0 mukaisesti. Dose Limiting Toxicities (DLT:t) määritellään ainakin mahdollisesti liittyviksi CAR.B7-H3T-solutuotteen antamiseen.

Sytokiinien vapautumisoireyhtymä (CRS) luokitellaan American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS-konsensusluokitusten mukaan.

Aste 1 - Lievä (oireiden hoito): Kuume ≥38^ o C, ei hypotensiota, ei hypoksiaa, aste 2 - kohtalainen (kohtalainen interventio): kuume ≥38 o C, hypotensio, joka ei vaadi vasopressoreita, hypoksia, joka vaatii matalavirtaista nenäkanyylia (≤6 l/minuutti) tai ohimenevä, aste 3 – vaikea (aggressiivinen interventio): kuume ≥ 38^ o C, hypotensio, joka vaatii vasopressoria vasopressiinin kanssa tai ilman, Hypoksia, joka vaatii korkeavirtauksen nenäkanyylin (>6 l/min ), kasvonaamio, ei-hengitysnaamari tai Venturi-maski, luokka 4 – Henkeä uhkaava (henkeä ylläpitävä toimenpide): Kuume ≥38^oC, Hypotensio, joka vaatii useita vasopressoreita (vasopressiinia lukuun ottamatta), Hypoksia, joka vaatii positiivista painetta (esim. Jatkuva positiivinen hengitysteiden paine, BiPAP, intubaatio, mekaaninen ventilaatio), luokka 5 - Kuolema: Kuolema.

Neurotoksisuus luokitellaan keskushermoston (CNS) toksisuuskriteerien mukaan.

Aste 0: Normaali tai ei mitään muutosta lähtötilanteeseen verrattuna hoidon alussa, aste 1: lievä letargia ja/tai ärtyneisyys tai näkö-, motoriset tai sensoriset oireet ilman muutoksia neurologisessa tutkimuksessa, aste 2: kohtalainen letargia, häiriö tai psykoosi, joka kestää < 48 tuntia tai lievä lisääntynyt olemassa oleva neurologinen vajaatoiminta, aste 3: >48 tuntia vakavaa letargiaa, mutta herkkä sanallisiin ärsykkeisiin tai disorientaatioon tai psykoosiin, joka kestää yli 48 tuntia, aste 4: kooma, ei reagoi sanallisiin ärsykkeisiin, lisää neurologista vajaatoimintaa asteen yläpuolelle 3, todisteita herniaatiosta, hallitsemattomien kohtausten kehittymisestä, aivoverenvuodosta.

ORR määritellään niiden potilaiden prosenttiosuutena, joilla on [kilpaileva vaste (CR) + osittainen vaste (PR) + stabiili sairaus] immunoterapiavasteen arviointia kohti neuroonkologian (iRANO) kriteereissä.

Täydellinen vaste (CR): Kaikki pahentavat sairaudet katoavat ≥ 4 viikon ajaksi; ei uusia vaurioita; vakaa tai parannettu T2-painotettu-fluid-vaimennettu inversiopalautus (T2/FLAIR); ei enempää kuin fysiologisia steroideja; kliinisesti vakaa tai parantunut.

Osittainen vaste (PR): ≥ 50 %:n lasku pahenevan taudin kaksisuuntaisten halkaisijoiden summassa ≥ 4 viikon ajan; ei uusia vaurioita; vakaa tai parannettu T2/FLAIR; vakaa tai pienempi steroidiannos, kliinisesti vakaa tai parantunut.

Stabiili sairaus (SD): Ei kelpaa CR:lle, PR:lle tai etenevälle sairaudelle; ei uusia vaurioita; vakaa tai parannettu T2/FLAIR; vakaa tai alentunut steroidiannos; kliinisesti vakaa tai parantunut.

PFS määritellään ajaksi ensimmäisestä CAR.B7-H3 T-soluinfuusiosta taudin etenemiseen iRANO-kriteerien mukaan tai kuolemaan mistä tahansa syystä. Koehenkilöt, jotka eivät täytä etenemiskriteerejä analyysin takarajapäivään mennessä, sensuroidaan heidän viimeisenä arvioitavana sairauden arviointipäivänä.

Immunoterapiavasteen arviointi neuroonkologian (iRANO) kriteereissä.

Progressiivinen sairaus (PD): ≥ 25 %:n lisäys voimistuvan taudin kaksisuuntaisten halkaisijoiden summassa; tai uusia vaurioita; tai huomattavasti pahentunut T2/FLAIR; tai merkittävä kliininen heikkeneminen.