Autologiczne komórki CAR-T celujące w B7-H3 w nawracającym lub opornym na leczenie GBM CAR.B7-H3Tc

Komórki T CAR.B7-H3:

Od osobników z opornym na leczenie lub nawrotowym glejakiem wielopostaciowym pobrano komórki po ich wstępnej resekcji chirurgicznej w celu wytworzenia limfocytów T CAR.B7-H3, korzystnie przed rozpoczęciem uzupełniającej chemioradioterapii.

Chimeryczne receptory antygenowe (CAR). Komórki B7-H3T będą podawane poprzez wlew dokomorowy do 3 wlewów tygodniowo. Zawiesinę komórek T podaje się w ciągu 5–10 minut przez cewnik Rickhama, po czym następuje przepłukanie roztworem soli fizjologicznej.

Zwiększanie dawki zostanie przeprowadzone z uwzględnieniem toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) wymienionej w protokole. Zbadanych zostanie sześć dawek. Dawka początkowa będzie wynosić 2 × 10^6 transdukowanych komórek/wlew (poziom dawki (DL) 1) i będzie obejmowała co najmniej 3 osoby. Jeżeli w ciągu 4 tygodni od podania trzeciego produktu komórkowego u pierwszych 3 pacjentów nie zostaną podane dawki DLT, wówczas następna kohorta oceni 5 × 10^6 transdukowanych komórek/wlew (DL2).

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE) jako miara bezpieczeństwa i tolerancji podania dokomorowego limfocytów T CAR.B7-H3 u pacjentów z postępującym nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem wielopostaciowym.

AE zostaną sklasyfikowane i ocenione zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) National Cancer Institute w wersji 5.0. Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) jest zdefiniowana jako co najmniej prawdopodobnie związana z podawaniem produktu komórkowego CAR.B7-H3T.

Zespół uwalniania cytokin (CRS) zostanie sklasyfikowany zgodnie z klasyfikacją konsensusu CRS Amerykańskiego Towarzystwa Transplantacji i Terapii Komórkowej (ASTCT).

Stopień 1 - Łagodny (leczenie objawowe): Gorączka ≥38°C, Brak niedociśnienia, Brak niedotlenienia Stopień 2 - Umiarkowany (Umiarkowana interwencja): Gorączka ≥38°C, Niedociśnienie niewymagające leków wazopresyjnych, Niedotlenienie wymagające kaniuli nosowej o niskim przepływie (≤6 l/min) lub przedmuchy, stopień 3 – ciężki (agresywna interwencja): gorączka ≥ 38°C, niedociśnienie wymagające wazopresora z wazopresyną lub bez niej, niedotlenienie wymagające kaniuli nosowej o dużym przepływie (>6 l/min.) ), maska ​​na twarz, maska ​​bez rebreathera lub maska ​​Venturiego, stopień 4 – zagrożenie życia (interwencja podtrzymująca życie): gorączka ≥38°C, hipotensja wymagająca zastosowania wielu leków wazopresyjnych (z wyłączeniem wazopresyny), hipoksja wymagająca nadciśnienia (np. Ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych, BiPAP, intubacja, wentylacja mechaniczna), Stopień 5 - Śmierć: Śmierć.

Neurotoksyczność zostanie oceniona zgodnie z kryteriami toksyczności dla ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Stopień 0: Normalne lub brak zmian w porównaniu z badaniem wyjściowym na początku leczenia Stopień 1: Łagodny letarg i (lub) drażliwość albo objawy wzrokowe, motoryczne lub czuciowe bez zmian w badaniu neurologicznym Stopień 2: Umiarkowany letarg, dezorientacja lub psychoza trwająca < 48 godzin lub łagodny wzrost wcześniej istniejącego deficytu neurologicznego, stopień 3: >48 godzin silnego letargu, ale reagującego na bodźce werbalne lub dezorientacja lub psychoza trwająca >48 godzin, stopień 4: śpiączka, brak reakcji na bodźce werbalne, narastający deficyt neurologiczny powyżej stopnia 3, dowody przepukliny, rozwój niekontrolowanych napadów, krwotok śródmózgowy.

ORR definiuje się jako odsetek pacjentów z [odpowiedzią kompetycyjną (CR) + odpowiedzią częściową (PR) + chorobą stabilną] według oceny odpowiedzi na immunoterapię w kryteriach neuro-onkologii (iRANO).

Całkowita odpowiedź (CR): Zniknięcie wszystkich wzmacniających się zmian chorobowych przez ≥ 4 tygodnie; brak nowych uszkodzeń; stabilne lub ulepszone odzyskiwanie inwersji ważone płynem T2 (T2/FLAIR); nie więcej niż fizjologiczne sterydy; stabilna klinicznie lub poprawiona.

Częściowa odpowiedź (PR): ≥ 50% zmniejszenie sumy dwuprostopadłych średnic wzmagającej się choroby przez ≥ 4 tygodnie; brak nowych uszkodzeń; stabilny lub ulepszony T2/FLAIR; stabilna lub zmniejszona dawka steroidu, klinicznie stabilna lub poprawiona.

Choroba stabilna (SD): nie kwalifikuje się do CR, PR lub choroby postępującej; brak nowych uszkodzeń; stabilny lub ulepszony T2/FLAIR; stabilna lub zmniejszona dawka sterydów; stabilna klinicznie lub poprawiona.

PFS definiuje się jako czas od początkowej infuzji limfocytów T CAR.B7-H3 do progresji choroby według kryteriów iRANO lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pacjenci, którzy nie spełnią kryteriów progresji do daty granicznej analizy, zostaną ocenzurowani w ostatnim możliwym do oceny dniu oceny choroby.

Ocena odpowiedzi na immunoterapię w kryteriach neuroonkologii (iRANO).

Choroba postępująca (PD): ≥ 25% wzrost sumy dwuprostopadłych średnic wzmagającej się choroby; lub nowe zmiany; lub znaczne pogorszenie T2/FLAIR; lub znaczny spadek kliniczny.