Autologe CAR-T-celler målrettet mot B7-H3 i gjentatte eller ildfaste GBM CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 T-celler:

Pasienter med refraktær eller tilbakevendende glioblastoma multiforme får celler samlet etter deres første kirurgiske reseksjon for å produsere CAR.B7-H3 T-celler, fortrinnsvis før initiering av adjuvant kjemoradiasjon.

De kimære antigenreseptorene (CAR).B7-H3T-celler vil bli administrert via intraventrikulær infusjon opptil 3 ukentlige infusjoner. En 0,5 ml suspensjon av T-celle-infusjon gis, over 5-10 minutter, via et Rickham-kateter og vil bli fulgt av en skylling med normal saltvann på 3-5 ml over 5-10 minutter.

Doseeskalering vil bli utført med tanke på de dosebegrensende toksisitetene (DLTs) oppført i protokollen. Seks doser vil bli utforsket. Startdosen vil være 2 × 10^6 transduserte celler/infusjon (dosenivå (DL) 1) og vil inkludere minst 3 forsøkspersoner. Hvis det ikke er noen dose-DLT innen 4 uker etter den tredje cellulære produktadministrasjonen i de første 3 forsøkspersonene, vil neste kohort evaluere 5 × 10^6 transduserte celler/infusjon (DL2).

Antall deltakere med uønskede hendelser (AE) som et mål på sikkerhet og tolerabilitet ved intraventrikulær administrering CAR.B7-H3 T-celler hos personer med progressivt residiverende eller refraktært glioblastoma multiforme.

AEer vil bli klassifisert og gradert i henhold til National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0. Dosebegrensende toksisiteter (DLT) er definert som i det minste mulig relatert til CAR.B7-H3T-celleproduktadministrasjon.

Cytokine Release Syndrome (CRS) vil bli gradert i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading.

Grad 1 - Mild (symptomatisk behandling): Feber ≥38^ o C, Ingen hypotensjon, Ingen hypoksi, Grad 2 - Moderat (moderat intervensjon): Feber ≥38^ o C, Hypotensjon som ikke krever vasopressorer, Hypoksi som krever lavstrøms nesekanyle (≤6 l/minutt) eller gjennomblåsning, grad 3 - alvorlig (aggressiv intervensjon): feber ≥ 38^ o C , hypotensjon som krever en vasopressor med eller uten vasopressin, hypoksi som krever høyflytende nesekanyle (>6 l/minutt) ), ansiktsmaske, nonrebreather-maske eller Venturi-maske, grad 4 - livstruende (livsopprettholdende intervensjon): feber ≥38^oC, hypotensjon som krever flere vasopressorer (unntatt vasopressin), hypoksi som krever positivt trykk (f.eks. Kontinuerlig positivt luftveistrykk, BiPAP, intubasjon, mekanisk ventilasjon), Grad 5 - Død: Død.

Nevrotoksisitet vil bli gradert i henhold til toksisitetskriteriene for sentralnervesystemet (CNS).

Grad 0: Normal eller ingen endring fra baseline-undersøkelse ved start av terapi, Grad 1: Mild sløvhet og/eller irritabilitet eller visuelle, motoriske eller sensoriske symptomer uten endring i nevrologisk undersøkelse, Grad 2: Moderat sløvhet, desorientering eller varig psykose < 48 timer eller mild økning i eksisterende nevrologisk underskudd, grad 3: >48 timer med alvorlig sløvhet, men respons på verbal stimuli eller desorientering eller psykose som varer >48 timer, grad 4: Koma, reagerer ikke på verbal stimuli, økende nevrologisk underskudd over grad 3, bevis på herniering, utvikling av ukontrollerte anfall, intracerebral blødning.

ORR er definert som prosentandelen av forsøkspersoner med [konkurrerende respons (CR) + partiell respons (PR) + stabil sykdom] per immunterapi-responsvurdering i nevro-onkologiske (iRANO) kriterier.

Fullstendig respons (CR): Forsvinning av all forsterkende sykdom i ≥ 4 uker; ingen nye lesjoner; stabil eller forbedret T2-vektet-væske-dempet inversjonsgjenoppretting (T2/FLAIR); ikke mer enn fysiologiske steroider; klinisk stabil eller forbedret.

Delvis respons (PR): ≥ 50 % reduksjon i summen av biperpendikulære diametre for forsterkende sykdom i ≥ 4 uker; ingen nye lesjoner; stabil eller forbedret T2/FLAIR; stabil eller redusert steroiddose, klinisk stabil eller forbedret.

Stabil sykdom (SD): Kvalifiserer ikke for CR, PR eller progressiv sykdom; ingen nye lesjoner; stabil eller forbedret T2/FLAIR; stabil eller redusert steroiddose; klinisk stabil eller forbedret.

PFS er definert som tiden fra den første CAR.B7-H3 T-celleinfusjonen til sykdomsprogresjon i henhold til iRANO-kriterier eller død som følge av en hvilken som helst årsak. Forsøkspersoner som ikke oppfyller kriteriene for progresjon innen analysetidspunktet vil bli sensurert på sin siste evaluerbare sykdomsvurderingsdato.

Immunterapi-responsvurdering i nevro-onkologi (iRANO) kriterier.

Progressiv sykdom (PD): ≥ 25 % økning i summen av biperpendikulære diametre for forsterkende sykdom; eller nye lesjoner; eller betydelig forverret T2/FLAIR; eller betydelig klinisk nedgang.