Аутологичные клетки CAR-T, нацеленные на B7-H3 при рецидивирующей или рефрактерной глиобластоме CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 Т-клетки:

У субъектов с рефрактерной или рецидивирующей мультиформной глиобластомой клетки собирают после первоначальной хирургической резекции для производства Т-клеток CAR.B7-H3, предпочтительно до начала адъювантной химиолучевой терапии.

Химерные антигенные рецепторы (CAR). Клетки B7-H3T будут вводиться посредством внутрижелудочковой инфузии до 3-х еженедельных инфузий. Инфузию суспензии Т-клеток проводят в течение 5–10 минут через катетер Рикхема, после чего следует промывание физиологическим раствором.

Увеличение дозы будет осуществляться с учетом дозолимитирующей токсичности (DLT), перечисленных в протоколе. Будет исследовано шесть доз. Начальная доза будет составлять 2 × 10^6 трансдуцированных клеток на инфузию (уровень дозы (DL) 1), и в ней будут участвовать как минимум 3 субъекта. Если в течение 4 недель после третьего введения клеточного продукта у первых 3 субъектов не будет получено доз DLT, то следующая группа будет оценивать 5 × 10^6 трансдуцированных клеток/инфузию (DL2).

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ) как показатель безопасности и переносимости внутрижелудочкового введения Т-клеток CAR.B7-H3 у субъектов с прогрессирующей рецидивирующей или рефрактерной мультиформной глиобластомой.

НЯ будут классифицировать и оценивать в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0. Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как возможно связанная с введением клеточного продукта CAR.B7-H3T.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) будет оцениваться в соответствии с согласованной оценкой CRS Американского общества трансплантологии и клеточной терапии (ASTCT).

1-я степень — легкая (симптоматическое лечение): лихорадка ≥38^°C, отсутствие гипотензии, отсутствие гипоксии, 2-я степень — умеренная (умеренное вмешательство): лихорадка ≥38^°C, гипотензия, не требующая вазопрессоров, гипоксия, требующая назальной канюли с низким потоком (≤6 л/мин) или прорыв газов, 3-я степень — тяжелая (агрессивное вмешательство): лихорадка ≥ 38°C, гипотензия, требующая введения вазопрессора с вазопрессином или без него, гипоксия, требующая высокопоточной назальной канюли (>6 л/мин). ), лицевая маска, нереспираторная маска или маска Вентури, степень 4 — угроза жизни (вмешательство для поддержания жизни): лихорадка ≥38°C, гипотензия, требующая применения нескольких вазопрессоров (за исключением вазопрессина), гипоксия, требующая положительного давления (например, Постоянное положительное давление в дыхательных путях, BiPAP, интубация, искусственная вентиляция легких), степень 5 — Смерть: Смерть.

Нейротоксичность будет оцениваться в соответствии с критериями токсичности центральной нервной системы (ЦНС).

Степень 0: Нормальное состояние или отсутствие изменений по сравнению с исходным состоянием в начале терапии. Степень 1: Легкая вялость и/или раздражительность или зрительные, двигательные или сенсорные симптомы без изменений при неврологическом обследовании. Степень 2: Умеренная летаргия, дезориентация или психоз продолжительностью < 48 часов или умеренное усиление ранее существовавшего неврологического дефицита, степень 3:> 48 часов тяжелой летаргии, но реакция на вербальные стимулы или дезориентация или психоз продолжительностью> 48 часов, степень 4: кома, отсутствие реакции на вербальные стимулы, нарастание неврологического дефицита выше степени 3, признаки вклинения, развитие неконтролируемых судорог, внутримозговое кровоизлияние.

ORR определяется как процент субъектов с [конкурентным ответом (CR) + частичным ответом (PR) + стабильным заболеванием] в соответствии с оценкой ответа на иммунотерапию в нейроонкологических критериях (iRANO).

Полный ответ (CR): Исчезновение всех проявлений болезни на ≥ 4 недель; отсутствие новых поражений; стабильное или улучшенное инверсионное восстановление, взвешенное по Т2, с ослаблением жидкости (T2/FLAIR); не более чем физиологические стероиды; клинически стабильное или улучшенное.

Частичный ответ (PR): ≥ 50% уменьшение суммы биперпендикулярных диаметров усиления заболевания в течение ≥ 4 недель; отсутствие новых поражений; стабильный или улучшенный T2/FLAIR; стабильная или сниженная доза стероидов, клинически стабильная или улучшенная.

Стабильное заболевание (SD): не подходит для CR, PR или прогрессирующего заболевания; отсутствие новых поражений; стабильный или улучшенный T2/FLAIR; стабильная или сниженная доза стероидов; клинически стабильное или улучшенное.

ВБП определяется как время от начальной инфузии Т-клеток CAR.B7-H3 до прогрессирования заболевания в соответствии с критериями iRANO или смерти в результате любой причины. Субъекты, которые не соответствуют критериям прогрессирования к дате прекращения анализа, будут подвергнуты цензуре на дату их последней поддающейся оценке даты оценки заболевания.

Оценка ответа на иммунотерапию по нейроонкологическим критериям (iRANO).

Прогрессирующее заболевание (PD): ≥ 25% увеличение суммы биперпендикулярных диаметров усиления заболевания; или новые поражения; или существенное ухудшение T2/FLAIR; или существенное клиническое снижение.