Autológ CAR-T-sejtek, amelyek B7-H3-at céloznak a visszatérő vagy tűzálló GBM CAR.B7-H3Tc-ben

CAR.B7-H3 T-sejtek:

A refrakter vagy recidiváló glioblastoma multiforme-ban szenvedő betegeknél a kezdeti műtéti reszekciót követően sejteket kell gyűjteni a CAR.B7-H3 T-sejtek előállításához, lehetőleg az adjuváns kemoradiáció megkezdése előtt.

A kiméra antigénreceptorokat (CAR).B7-H3T sejteket intravénás infúzióval kell beadni, legfeljebb heti 3 infúzióval. A T-sejtek infúziójának szuszpenzióját 5-10 perc alatt adják be egy Rickham-katéteren keresztül, majd normál sóoldattal történő öblítés követi.

A dózisemelés a protokollban felsorolt ​​dóziskorlátozó toxicitások (DLT-k) figyelembevételével történik. Hat adagot vizsgálnak meg. A kezdő adag 2 × 10^6 transzdukált sejt/infúzió (dózisszint (DL) 1), és legalább 3 alanyt kell bevonni. Ha az első 3 alanynál a harmadik sejtes termék beadását követő 4 héten belül nincs dózis DLT, akkor a következő kohorsz 5 × 10^6 transzdukált sejtet értékel infúziónként (DL2).

A nemkívánatos eseményekkel (AE) szenvedő résztvevők száma az intravénás beadás biztonságosságának és tolerálhatóságának mértékeként CAR.B7-H3 T-sejtek progresszív kiújuló vagy refrakter glioblasztóma multiformében szenvedő alanyokban.

A nemkívánatos események besorolása és besorolása a National Cancer Institute által a nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumok (NCI-CTCAE) 5.0-s verziója szerint történik. A dóziskorlátozó toxicitást (DLT-k) úgy definiálják, hogy azok legalább valószínűleg összefüggenek a CAR.B7-H3T sejtes termék beadásával.

A citokin felszabadulási szindrómát (CRS) az American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS konszenzus szerinti osztályozása szerint osztályozzák.

1. fokozat – enyhe (tünetkezelés): láz ≥38^ o C, nincs hipotenzió, nincs hipoxia, 2. fokozat - közepes (közepes beavatkozás): láz ≥ 38 ^ o C, vazopresszort nem igénylő hipotenzió, alacsony áramlású orrkanült igénylő hipoxia (≤6 l/perc) vagy átfújás, 3. fokozat – Súlyos (agresszív beavatkozás): Láz ≥ 38^ o C, vazopresszint igénylő hipotenzió vazopresszinnel vagy anélkül, Hypoxia, amely nagy áramlású orrkanült (>6 l/perc) igényel ), arcmaszk, nem lélegző maszk vagy Venturi maszk, 4. fokozat - Életveszélyes (életfenntartó beavatkozás): Láz ≥38^oC, Többszörös vazopresszort igénylő hipotenzió (vazopresszin kivételével), Pozitív nyomást igénylő hipoxia (pl. Folyamatos pozitív légúti nyomás, BiPAP, intubáció, gépi lélegeztetés), 5. fokozat - Halál: Halál.

A neurotoxicitást a központi idegrendszer (CNS) toxicitási kritériumai szerint osztályozzák.

0. fokozat: Normál vagy nincs változás a terápia kezdetén végzett kiindulási vizsgálathoz képest, 1. fokozat: enyhe letargia és/vagy ingerlékenység vagy vizuális, motoros vagy szenzoros tünetek a neurológiai vizsgálat változása nélkül, 2. fokozat: Mérsékelt letargia, dezorientáció vagy tartós pszichózis 48 óra vagy a már meglévő neurológiai hiány enyhe növekedése, 3. fokozat: >48 óra súlyos letargia, de reagál a verbális ingerekre vagy dezorientációra vagy több mint 48 órán át tartó pszichózisra, 4. fokozat: kóma, nem reagál a verbális ingerekre, a neurológiai deficit fokozata fölé emelkedik 3, sérv bizonyítéka, ellenőrizetlen rohamok kialakulása, intracerebrális vérzés.

Az ORR a [versenyreakció (CR) + részleges válasz (PR) + stabil betegség] alanyok százalékos aránya a neuroonkológiai (iRANO) kritériumok szerinti immunterápiás válasz értékelése szerint.

Teljes válasz (CR): Minden fokozódó betegség eltűnése ≥ 4 hétig; nincs új elváltozás; stabil vagy javított T2 súlyozott folyadékgyengített inverziós helyreállítás (T2/FLAIR); legfeljebb fiziológiás szteroidok; klinikailag stabil vagy javult.

Részleges válasz (PR): ≥ 50%-os csökkenés a fokozódó betegség biperpendikuláris átmérőinek összegében ≥ 4 hétig; nincs új elváltozás; stabil vagy javított T2/FLAIR; stabil vagy csökkent szteroiddózis, klinikailag stabil vagy javult.

Stabil betegség (SD): Nem minősül CR-nek, PR-nek vagy progresszív betegségnek; nincs új elváltozás; stabil vagy javított T2/FLAIR; stabil vagy csökkent szteroiddózis; klinikailag stabil vagy javult.

A PFS a kezdeti CAR.B7-H3 T-sejt-infúziótól eltelt idő az iRANO-kritériumok szerint a betegség progressziójáig vagy bármely okból bekövetkezett halálig. Azokat az alanyokat, akik nem felelnek meg a progresszió kritériumainak az elemzés határidejéig, a betegség utolsó értékelhető értékelési időpontjában cenzúrázzák.

Immunterápiás válasz értékelése neuroonkológiai (iRANO) kritériumokban.

Progresszív betegség (PD): ≥ 25%-os növekedés a fokozódó betegség biperpendikuláris átmérőinek összegében; vagy új elváltozások; vagy jelentősen romlott a T2/FLAIR; vagy jelentős klinikai hanyatlás.