Cellules CAR-T autologues ciblant B7-H3 dans le GBM récurrent ou réfractaire CAR.B7-H3Tc

Cellules T CAR.B7-H3 :

Les sujets atteints de glioblastome multiforme réfractaire ou récurrent ont des cellules prélevées après leur résection chirurgicale initiale pour fabriquer des lymphocytes T CAR.B7-H3, de préférence avant le début de la chimioradiothérapie adjuvante.

Les cellules CAR.B7-H3T seront administrées par perfusion intraventriculaire jusqu'à 3 perfusions hebdomadaires. Une suspension de 0,5 ml de perfusion de lymphocytes T est administrée, en 5 à 10 minutes, via un cathéter de Rickham et sera suivie d'un rinçage salin normal de 3 à 5 ml en 5 à 10 minutes.

L'escalade de dose sera effectuée en tenant compte des toxicités limitant la dose (DLT) répertoriées dans le protocole. Six doses seront explorées. La dose de départ sera de 2 × 10 ^ 6 cellules transduites / perfusion (niveau de dose (DL) 1) et recrutera au moins 3 sujets. S'il n'y a pas de DLT de dose dans les 4 semaines suivant la troisième administration de produit cellulaire chez les 3 premiers sujets, la cohorte suivante évaluera 5 × 10 ^ 6 cellules transduites/infusion (DL2).

Nombre de participants ayant subi des événements indésirables (EI) comme mesure de sécurité et de tolérabilité de l'administration intraventriculaire de lymphocytes T CAR.B7-H3 chez des sujets atteints de glioblastome multiforme récurrent ou réfractaire progressif.

Les EI seront classés et classés selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 5.0 du National Cancer Institute. Les toxicités limitant la dose (DLT) sont définies comme étant au moins éventuellement liées à l'administration du produit cellulaire CAR.B7-H3T.

Le syndrome de libération de cytokines (SRC) sera classé selon la classification consensuelle CRS de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

Grade 1 - Léger (Gestion des symptômes) : Fièvre ≥ 38 °C, Aucune hypotension, Aucune hypoxie, Grade 2 - Modéré (Intervention modérée) : Fièvre ≥ 38 °C, Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs, Hypoxie nécessitant une canule nasale à faible débit (≤ 6 L/minute) ou blow-by, Grade 3 - Sévère (intervention agressive) : Fièvre ≥ 38 °C, Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, Hypoxie nécessitant une canule nasale à haut débit (> 6 L/minute ), masque facial, masque sans réinspiration ou masque Venturi, grade 4 - mettant en jeu le pronostic vital (intervention de maintien de la vie) : fièvre ≥ 38 °C, hypotension nécessitant plusieurs vasopresseurs (à l'exclusion de la vasopressine), hypoxie nécessitant une pression positive (par ex. Pression positive continue, BiPAP, intubation, ventilation mécanique), Grade 5 - Décès : Décès.

La neurotoxicité sera classée selon les critères de toxicité du système nerveux central (SNC).

Grade 0 : Normal ou aucun changement par rapport à l'examen initial au début du traitement, Grade 1 : Léthargie légère et/ou irritabilité ou symptômes visuels, moteurs ou sensoriels sans changement à l'examen neurologique, Grade 2 : Léthargie modérée, désorientation ou psychose durant < 48 heures ou légère augmentation d'un déficit neurologique préexistant, grade 3 : > 48 heures de léthargie sévère, mais réagissant aux stimuli verbaux ou désorientation ou psychose durant > 48 heures, grade 4 : coma, insensible aux stimuli verbaux, augmentation du déficit neurologique au-dessus du grade 3, preuve de hernie, développement de convulsions incontrôlées, hémorragie intracérébrale.

L'ORR est défini comme le pourcentage de sujets avec [réponse compétitive (RC) + réponse partielle (RP) + maladie stable] selon les critères d'évaluation de la réponse immunothérapeutique en neuro-oncologie (iRANO).

Réponse complète (RC) : disparition de toutes les maladies rehaussées pendant ≥ 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; récupération d'inversion stable ou améliorée pondérée en T2 et atténuée par les fluides (T2/FLAIR); pas plus que des stéroïdes physiologiques ; cliniquement stable ou améliorée.

Réponse partielle (RP) : diminution ≥ 50 % de la somme des diamètres biperpendiculaires de la maladie rehaussée pendant ≥ 4 semaines ; pas de nouvelles lésions ; T2/FLAIR stable ou amélioré ; dose de stéroïdes stable ou diminuée, cliniquement stable ou améliorée.

Maladie stable (SD) : ne se qualifie pas pour la RC, la RP ou la maladie évolutive ; pas de nouvelles lésions ; T2/FLAIR stable ou amélioré ; dose de stéroïdes stable ou diminuée ; cliniquement stable ou améliorée.

La SSP est définie comme le temps écoulé entre la perfusion initiale de lymphocytes T CAR.B7-H3 et la progression de la maladie selon les critères iRANO ou le décès quelle qu'en soit la cause. Les sujets qui ne répondent pas aux critères de progression à la date limite d'analyse seront censurés à leur dernière date d'évaluation de la maladie évaluable.

Évaluation de la réponse immunothérapeutique dans les critères de neuro-oncologie (iRANO).

Maladie progressive (MP) : augmentation ≥ 25 % de la somme des diamètres biperpendiculaires de la maladie rehaussée ; ou de nouvelles lésions ; ou T2/FLAIR substantiellement aggravé ; ou déclin clinique important.