Autologní CAR-T buňky zacílené na B7-H3 v rekurentní nebo refrakterní GBM CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 T buňky:

Subjektům s refrakterním nebo rekurentním multiformním glioblastomem byly buňky odebrány po jejich počáteční chirurgické resekci za účelem výroby CAR.B7-H3 T buněk, výhodně před zahájením adjuvantní chemoradiace.

Chimérické antigenní receptory (CAR). Buňky B7-H3T budou podávány intraventrikulární infuzí až do 3 infuzí týdně. Suspenze infuze T buněk se podává po dobu 5-10 minut pomocí Rickhamova katetru a bude následovat propláchnutí normálním fyziologickým roztokem.

Eskalace dávky bude provedena s ohledem na toxicitu omezující dávku (DLT) uvedenou v protokolu. Bude prozkoumáno šest dávek. Počáteční dávka bude 2 × 10^6 transdukovaných buněk/infuze (úroveň dávky (DL) 1) a bude zahrnovat alespoň 3 subjekty. Pokud nedojde k žádné dávce DLT během 4 týdnů od podání třetího buněčného produktu u prvních 3 subjektů, pak další kohorta vyhodnotí 5 x 10^6 transdukovaných buněk/infuzi (DL2).

Počet účastníků s nežádoucími účinky (AE) jako míra bezpečnosti a snášenlivosti intraventrikulárního podání CAR.B7-H3 T-buněk u subjektů s progresivním recidivujícím nebo refrakterním multiformním glioblastomem.

Nežádoucí účinky budou klasifikovány a klasifikovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 National Cancer Institute. Toxicita omezující dávku (DLT) je definována jako přinejmenším možná související s podáváním buněčného produktu CAR.B7-H3T.

Syndrom uvolňování cytokinů (CRS) bude hodnocen podle Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT) CRS Consensus Grading.

1. stupeň – mírný (zvládání symptomů): horečka ≥ 38^ o C, žádná hypotenze, žádná hypoxie, 2. stupeň – střední (střední intervence): horečka ≥ 38 ^ o C, hypotenze nevyžadující vazopresory, hypoxie vyžadující nízkoprůtokovou nosní kanylu (≤ 6 l/min) nebo blow-by, stupeň 3 – těžký (agresivní intervence): horečka ≥ 38^ o C, hypotenze vyžadující vazopresor s vasopresinem nebo bez něj, hypoxie vyžadující vysokoprůtokovou nosní kanylu (>6 l/min. ), obličejová maska, maska ​​bez rebreatheru nebo Venturiho maska, stupeň 4 – Život ohrožující (život udržující intervence): horečka ≥38^oC, hypotenze vyžadující více vazopresorů (kromě vazopresinu), hypoxie vyžadující pozitivní tlak (např. Kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách, BiPAP, intubace, mechanická ventilace), Stupeň 5 - Smrt: Smrt.

Neurotoxicita bude hodnocena podle kritérií toxicity centrálního nervového systému (CNS).

Stupeň 0: Normální nebo žádná změna oproti základnímu vyšetření na začátku terapie, Stupeň 1: Mírná letargie a/nebo podrážděnost nebo zrakové, motorické nebo smyslové příznaky beze změny v neurologickém vyšetření, Stupeň 2: Střední letargie, dezorientace nebo psychóza trvající < 48 hodin nebo mírné zvýšení již existujícího neurologického deficitu, stupeň 3: >48 hodin těžké letargie, ale reagující na verbální podněty nebo dezorientaci nebo psychózu trvající > 48 hodin, stupeň 4: kóma, nereagující na verbální podněty, zvyšující se neurologický deficit nad stupeň 3, známky herniace, rozvoj nekontrolovaných záchvatů, intracerebrální krvácení.

ORR je definováno jako procento subjektů s [kompetitivní odpověď (CR) + částečná odpověď (PR) + stabilní onemocnění] podle hodnocení odpovědi na imunoterapii v neuroonkologických (iRANO) kritériích.

Kompletní odpověď (CR): vymizení všech zhoršujících se onemocnění po dobu ≥ 4 týdnů; žádné nové léze; stabilní nebo zlepšené T2-vážené-fluidně atenuované inverzní zotavení (T2/FLAIR); ne více než fyziologické steroidy; klinicky stabilní nebo zlepšené.

Částečná odpověď (PR): ≥ 50% snížení součtu biperpendikulárních průměrů zesilujícího onemocnění po dobu ≥ 4 týdnů; žádné nové léze; stabilní nebo zlepšený T2/FLAIR; stabilní nebo snížená dávka steroidů, klinicky stabilní nebo zlepšená.

Stabilní onemocnění (SD): Nesplňuje podmínky pro CR, PR nebo progresivní onemocnění; žádné nové léze; stabilní nebo zlepšený T2/FLAIR; stabilní nebo snížená dávka steroidů; klinicky stabilní nebo zlepšené.

PFS je definována jako doba od počáteční infuze T buněk CAR.B7-H3 do progrese onemocnění podle kritérií iRANO nebo smrti v důsledku jakékoli příčiny. Subjekty, které nesplňují kritéria pro progresi k datu uzávěrky analýzy, budou cenzurovány k jejich poslednímu hodnotitelnému datu hodnocení onemocnění.

Hodnocení odpovědi na imunoterapii v neuroonkologických (iRANO) kritériích.

Progresivní onemocnění (PD): ≥ 25% zvýšení součtu biperpendikulárních průměrů zesilujícího onemocnění; nebo nové léze; nebo podstatně zhoršené T2/FLAIR; nebo podstatný klinický pokles.