Autologa CAR-T-celler riktade mot B7-H3 i återkommande eller eldfast GBM CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 T-celler:

Försökspersoner med refraktär eller återkommande glioblastoma multiforme får celler uppsamlade efter deras initiala kirurgiska resektion för att tillverka CAR.B7-H3 T-celler, helst innan initiering av adjuvant kemoradiation.

Chimeric Antigen Receptors (CAR).B7-H3T-celler kommer att administreras via intraventrikulär infusion upp till 3 infusioner per vecka. En 0,5 ml suspension av T-cellsinfusion ges under 5-10 minuter via en Rickham-kateter och följs av en spolning med normal koksaltlösning på 3-5 ml under 5-10 minuter.

Dosökning kommer att utföras med hänsyn till de dosbegränsande toxiciteter (DLT) som anges i protokollet. Sex doser kommer att undersökas. Startdosen kommer att vara 2 × 10^6 transducerade celler/infusion (dosnivå (DL) 1) och kommer att inkludera minst 3 försökspersoner. Om det inte finns några DLT-doser inom 4 veckor efter den tredje cellulära produktadministreringen i de första 3 försökspersonerna, kommer nästa kohort att utvärdera 5 × 10^6 transducerade celler/infusion (DL2).

Antal deltagare med biverkningar (AE) som ett mått på säkerhet och tolerabilitet vid intraventrikulär administrering CAR.B7-H3 T-celler hos patienter med progressivt återkommande eller refraktärt glioblastoma multiforme.

AE kommer att klassificeras och graderas enligt National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dosbegränsande toxiciteter (DLT) definieras som åtminstone möjligen relaterade till administrering av CAR.B7-H3T-cellprodukt.

Cytokine Release Syndrome (CRS) kommer att graderas enligt American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading.

Grad 1 - Mild (symtomatisk behandling): Feber ≥38^ o C, ingen hypotoni, ingen hypoxi, grad 2 - måttlig (måttlig intervention): Feber ≥38^ o C, hypotoni som inte kräver vasopressorer, hypoxi som kräver lågflödes näskanyl (≤6 l/minut) eller blow-by, grad 3 - svår (aggressiv intervention): feber ≥ 38^ o C , hypotoni som kräver en vasopressor med eller utan vasopressin, hypoxi som kräver högflödesnäskanyl (>6 l/minut) ), ansiktsmask, nonrebreather-mask eller Venturi-mask, grad 4 - Livshotande (livsuppehållande ingrepp): Feber ≥38^oC, Hypotoni som kräver flera vasopressorer (exklusive vasopressin), Hypoxi som kräver positivt tryck (t.ex. Kontinuerligt positivt luftvägstryck, BiPAP, intubation, mekanisk ventilation), Grad 5 - Död: Död.

Neurotoxicitet kommer att graderas enligt toxicitetskriterierna för det centrala nervsystemet (CNS).

Grad 0: Normal eller ingen förändring från baslinjeundersökning vid behandlingsstart, Grad 1: Mild letargi och/eller irritabilitet eller visuella, motoriska eller sensoriska symtom utan förändring i neurologisk undersökning, Grad 2: Måttlig letargi, desorientering eller långvarig psykos < 48 timmar eller mild ökning av befintligt neurologiskt underskott, grad 3: >48 timmar av allvarlig letargi, men lyhörd för verbala stimuli eller desorientering eller psykoser som varar >48 timmar, Grad 4: Koma, svarar inte på verbala stimuli, ökande neurologisk underskott över grad 3, bevis på bråck, utveckling av okontrollerade anfall, intracerebral blödning.

ORR definieras som procentandelen av försökspersoner med [kompetitivt svar (CR) + partiellt svar (PR) + stabil sjukdom] per immunterapisvarsbedömning i neuro-onkologiska (iRANO) kriterier.

Fullständig respons (CR): Försvinnande av all förstärkande sjukdom i ≥ 4 veckor; inga nya lesioner; stabil eller förbättrad T2-vägd-vätskeförsvagad inversionsåtervinning (T2/FLAIR); inte mer än fysiologiska steroider; kliniskt stabila eller förbättrade.

Partiell respons (PR): ≥ 50 % minskning av summan av biperpendikulära diametrar av förstärkande sjukdom i ≥ 4 veckor; inga nya lesioner; stabil eller förbättrad T2/FLAIR; stabil eller minskad steroiddos, kliniskt stabil eller förbättrad.

Stabil sjukdom (SD): Kvalificerar inte för CR, PR eller progressiv sjukdom; inga nya lesioner; stabil eller förbättrad T2/FLAIR; stabil eller minskad steroiddos; kliniskt stabila eller förbättrade.

PFS definieras som tiden från den initiala CAR.B7-H3 T-cellinfusionen tills sjukdomsprogression enligt iRANO-kriterier eller dödsfall till följd av någon orsak. Försökspersoner som inte uppfyller kriterierna för progress vid analysens gränsdatum kommer att censureras vid det senaste evaluerbara sjukdomsbedömningsdatumet.

Immunterapi svarsbedömning i neuro-onkologiska (iRANO) kriterier.

Progressiv sjukdom (PD): ≥ 25 % ökning av summan av biperpendikulära diametrar av förstärkande sjukdom; eller nya lesioner; eller avsevärt försämrad T2/FLAIR; eller betydande klinisk nedgång.