Cellule CAR-T autologhe mirate a B7-H3 in GBM CAR.B7-H3Tc ricorrente o refrattario

Cellule T CAR.B7-H3:

Ai soggetti con glioblastoma multiforme refrattario o ricorrente, vengono raccolte le cellule dopo la resezione chirurgica iniziale per la produzione di cellule T CAR.B7-H3, preferibilmente prima dell'inizio della chemioradioterapia adiuvante.

Le cellule dei recettori dell'antigene chimerico (CAR).B7-H3T verranno somministrate tramite infusione intraventricolare fino a 3 infusioni settimanali. Viene somministrata una sospensione di infusione di cellule T, nell'arco di 5-10 minuti, tramite un catetere di Rickham e sarà seguita da un lavaggio con soluzione fisiologica.

L'aumento della dose verrà eseguito considerando le tossicità dose-limitanti (DLT) elencate nel protocollo. Verranno esplorate sei dosi. La dose iniziale sarà di 2 × 10 ^ 6 cellule trasdotte/infusione (livello di dose (DL) 1) e arruolerà almeno 3 soggetti. Se non ci sono dosi DLT entro 4 settimane dalla somministrazione del terzo prodotto cellulare nei primi 3 soggetti, la coorte successiva valuterà 5 × 10 ^ 6 cellule trasdotte/infusione (DL2).

Numero di partecipanti con eventi avversi (AE) come misura di sicurezza e tollerabilità della somministrazione intraventricolare di cellule T CAR.B7-H3 in soggetti con glioblastoma multiforme ricorrente o refrattario progressivo.

Gli eventi avversi saranno classificati e classificati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute versione 5.0. Le tossicità limitanti la dose (DLT) sono definite come almeno possibilmente correlate alla somministrazione del prodotto cellulare CAR.B7-H3T.

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) sarà classificata in base alla classificazione di consenso CRS dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).

Grado 1 - Lieve (gestione sintomatica): febbre ≥38^ o C, nessuna ipotensione, nessuna ipossia, Grado 2 - Moderato (intervento moderato): febbre ≥38^ o C, ipotensione che non richiede vasopressori, ipossia che richiede cannula nasale a basso flusso (≤6 L/minuto) o blow-by, Grado 3 - Grave (intervento aggressivo): febbre ≥ 38^ o C, ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina, ipossia che richiede una cannula nasale ad alto flusso (>6 L/minuto) ), maschera facciale, maschera non rebreather o maschera Venturi, Grado 4 - Pericolo per la vita (intervento di sostegno vitale): febbre ≥38^oC, ipotensione che richiede più vasopressori (esclusa la vasopressina), ipossia che richiede una pressione positiva (ad es. Pressione positiva continua delle vie aeree, BiPAP, intubazione, ventilazione meccanica), Grado 5 - Morte: Morte.

La neurotossicità sarà classificata in base ai criteri di tossicità del sistema nervoso centrale (SNC).

Grado 0: normale o nessun cambiamento rispetto all'esame basale all'inizio della terapia, Grado 1: lieve letargia e/o irritabilità o sintomi visivi, motori o sensoriali senza cambiamenti nell'esame neurologico, Grado 2: moderata letargia, disorientamento o psicosi di durata < 48 ore o lieve aumento del deficit neurologico preesistente, Grado 3: >48 ore di grave letargia, ma responsivo a stimoli verbali o disorientamento o psicosi di durata >48 ore, Grado 4: Coma, non responsivo agli stimoli verbali, aumento del deficit neurologico oltre il grado 3, evidenza di ernia, sviluppo di convulsioni incontrollate, emorragia intracerebrale.

L'ORR è definita come la percentuale di soggetti con [risposta competitiva (CR) + risposta parziale (PR) + malattia stabile] per valutazione della risposta immunoterapica nei criteri di neuro-oncologia (iRANO).

Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le malattie in aumento per ≥ 4 settimane; nessuna nuova lesione; recupero dell'inversione attenuato con fluido pesato in T2 stabile o migliorato (T2/FLAIR); non più di steroidi fisiologici; clinicamente stabile o migliorata.

Risposta parziale (PR): riduzione ≥ 50% della somma dei diametri biperpendicolari della malattia in aumento per ≥ 4 settimane; nessuna nuova lesione; T2/FLAIR stabile o migliorato; dose di steroidi stabile o ridotta, clinicamente stabile o migliorata.

Malattia stabile (SD): non si qualifica per CR, PR o malattia progressiva; nessuna nuova lesione; T2/FLAIR stabile o migliorato; dose di steroidi stabile o ridotta; clinicamente stabile o migliorata.

La PFS è definita come il tempo dall'infusione iniziale di cellule T CAR.B7-H3 fino alla progressione della malattia secondo i criteri iRANO o alla morte per qualsiasi causa. I soggetti che non soddisfano i criteri per la progressione entro la data limite dell'analisi saranno censurati alla data dell'ultima valutazione della malattia valutabile.

Valutazione della risposta immunoterapica nei criteri di neuro-oncologia (iRANO).

Malattia progressiva (PD): aumento ≥ 25% della somma dei diametri biperpendicolari della malattia in aumento; o nuove lesioni; o sostanziale peggioramento di T2/FLAIR; o sostanziale declino clinico.