Autologe CAR-T-Zellen, die auf B7-H3 bei rezidivierendem oder refraktärem GBM CAR.B7-H3Tc abzielen

CAR.B7-H3 T-Zellen:

Bei Personen mit refraktärem oder rezidivierendem Glioblastoma multiforme werden nach ihrer anfänglichen chirurgischen Resektion Zellen gesammelt, um CAR.B7-H3-T-Zellen herzustellen, vorzugsweise vor Beginn einer adjuvanten Chemoradiation.

Die chimären Antigenrezeptoren (CAR).B7-H3T-Zellen werden über intraventrikuläre Infusionen bis zu 3 wöchentliche Infusionen verabreicht. Über einen Rickham-Katheter wird über einen Zeitraum von 5–10 Minuten eine Suspension von T-Zellen infundiert, gefolgt von einer Spülung mit normaler Kochsalzlösung.

Eine Dosissteigerung wird unter Berücksichtigung der im Protokoll aufgeführten dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) durchgeführt. Sechs Dosen werden untersucht. Die Anfangsdosis beträgt 2 × 10^6 transduzierte Zellen/Infusion (Dosisstufe (DL) 1) und umfasst mindestens 3 Probanden. Wenn innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung des dritten Zellprodukts bei den ersten drei Probanden keine Dosis-DLTs vorliegen, werden in der nächsten Kohorte 5 × 10^6 transduzierte Zellen/Infusion (DL2) bewertet.

Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen (AE) als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit der intraventrikulären Verabreichung von CAR.B7-H3-T-Zellen bei Patienten mit progressivem rezidivierendem oder refraktärem Glioblastoma multiforme.

UE werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute klassifiziert und eingestuft. Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) sind so definiert, dass sie zumindest möglicherweise mit der Verabreichung von CAR.B7-H3T-Zellprodukten zusammenhängen.

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wird gemäß der CRS-Konsensuseinstufung der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) eingestuft.

Grad 1 – Leicht (symptomatische Behandlung): Fieber ≥ 38 °C, keine Hypotonie, keine Hypoxie Grad 2 – Mäßig (mäßige Intervention): Fieber ≥ 38 °C, Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert, Hypoxie, die eine Nasenkanüle mit geringem Durchfluss erfordert (≤6 l/Minute) oder Blow-by, Grad 3 – Schwer (aggressive Intervention): Fieber ≥ 38 °C, Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert, Hypoxie, die eine Nasenkanüle mit hohem Durchfluss (>6 l/Minute) erfordert ), Gesichtsmaske, Nichtrebreather-Maske oder Venturi-Maske, Grad 4 – Lebensbedrohlich (lebenserhaltende Intervention): Fieber ≥38 °C, Hypotonie, die mehrere Vasopressoren erfordert (außer Vasopressin), Hypoxie, die positiven Druck erfordert (z. Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck, BiPAP, Intubation, mechanische Beatmung), Grad 5 – Tod: Tod.

Die Neurotoxizität wird gemäß den Toxizitätskriterien des zentralen Nervensystems (ZNS) eingestuft.

Grad 0: Normal oder keine Veränderung gegenüber der Ausgangsuntersuchung zu Beginn der Therapie, Grad 1: Leichte Lethargie und/oder Reizbarkeit oder visuelle, motorische oder sensorische Symptome ohne Veränderung in der neurologischen Untersuchung, Grad 2: Mäßige Lethargie, Orientierungslosigkeit oder Psychose mit einer Dauer von < 48 Stunden oder leichter Anstieg eines vorbestehenden neurologischen Defizits, Grad 3: >48 Stunden schwere Lethargie, aber Reaktion auf verbale Stimuli oder Desorientierung oder Psychose, die >48 Stunden anhält, Grad 4: Koma, reagiert nicht auf verbale Stimuli, zunehmendes neurologisches Defizit über dem Grad 3, Anzeichen von Herniation, Entwicklung von unkontrollierten Anfällen, intrazerebrale Blutung.

Die ORR ist definiert als der Prozentsatz der Studienteilnehmer mit [kompetentem Ansprechen (CR) + partiellem Ansprechen (PR) + stabiler Erkrankung] gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens auf Immuntherapie in der Neuroonkologie (iRANO).

Vollständiges Ansprechen (CR): Verschwinden aller sich verstärkenden Erkrankungen für ≥ 4 Wochen; keine neuen Läsionen; stabile oder verbesserte T2-gewichtete, flüssigkeitsgedämpfte Inversionserholung (T2/FLAIR); nicht mehr als physiologische Steroide; klinisch stabil oder verbessert.

Partielles Ansprechen (PR): ≥ 50 % Abnahme der Summe der bisenkrechten Durchmesser der sich verstärkenden Erkrankung für ≥ 4 Wochen; keine neuen Läsionen; stabiles oder verbessertes T2/FLAIR; stabile oder verringerte Steroiddosis, klinisch stabil oder verbessert.

Stabile Erkrankung (SD): Qualifiziert nicht für CR, PR oder progressive Erkrankung; keine neuen Läsionen; stabiles oder verbessertes T2/FLAIR; stabile oder verringerte Steroiddosis; klinisch stabil oder verbessert.

PFS ist definiert als die Zeit von der initialen CAR.B7-H3-T-Zell-Infusion bis zum Fortschreiten der Krankheit gemäß den iRANO-Kriterien oder bis zum Tod infolge jeglicher Ursache. Studienteilnehmer, die bis zum Stichtag der Analyse die Kriterien für eine Progression nicht erfüllen, werden an ihrem letzten auswertbaren Krankheitsbewertungsdatum zensiert.

Beurteilung des Ansprechens der Immuntherapie in den Kriterien der Neuroonkologie (iRANO).

Fortschreitende Erkrankung (PD): ≥ 25 % Zunahme der Summe der bisenkrechten Durchmesser der verstärkenden Erkrankung; oder neue Läsionen; oder wesentlich verschlechtertes T2/FLAIR; oder erheblicher klinischer Rückgang.