Autologe CAR-T-celler målrettet mod B7-H3 i tilbagevendende eller refraktær GBM CAR.B7-H3Tc

CAR.B7-H3 T-celler:

Individer med refraktær eller tilbagevendende glioblastoma multiforme får celler opsamlet efter deres indledende kirurgiske resektion for at fremstille CAR.B7-H3 T-celler, fortrinsvis før initiering af adjuverende kemoradiation.

De kimære antigenreceptorer (CAR).B7-H3T-celler vil blive administreret via intraventrikulær infusion op til 3 ugentlige infusioner. En suspension af T-celle-infusion gives over 5-10 minutter via et Rickham-kateter og efterfølges af en skylning med normal saltvand.

Dosiseskalering vil blive udført under hensyntagen til de dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er), der er anført i protokollen. Seks doser vil blive udforsket. Startdosis vil være 2 × 10^6 transducerede celler/infusion (dosisniveau (DL) 1) og vil inkludere mindst 3 forsøgspersoner. Hvis der ikke er nogen dosis-DLT'er inden for 4 uger efter den tredje cellulære produktadministration i de første 3 forsøgspersoner, vil den næste kohorte evaluere 5 × 10^6 transducerede celler/infusion (DL2).

Antal deltagere med uønskede hændelser (AE) som et mål for sikkerhed og tolerabilitet af intraventrikulær administration CAR.B7-H3 T-celler hos forsøgspersoner med progressivt tilbagevendende eller refraktært glioblastoma multiforme.

AE'er vil blive klassificeret og klassificeret i henhold til National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) defineres som i det mindste muligvis relateret til administration af CAR.B7-H3T-celleprodukt.

Cytokine Release Syndrome (CRS) vil blive klassificeret i henhold til American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading.

Grad 1 - Mild (symptomatisk behandling): Feber ≥38^ o C, Ingen hypotension, Ingen hypoxi, Grad 2 - Moderat (moderat indgreb): Feber ≥38^ o C, Hypotension, der ikke kræver vasopressorer, Hypoxi, der kræver lavflow-næsekanyle (≤6 l/minut) eller blow-by, grad 3 - svær (aggressiv intervention): feber ≥ 38^ o C , hypotension, der kræver en vasopressor med eller uden vasopressin, hypoxi, der kræver high-flow næsekanyle (>6 l/minut) ), ansigtsmaske, nonrebreather-maske eller Venturi-maske, Grad 4 - Livstruende (livsopretholdende intervention): Feber ≥38^oC, Hypotension, der kræver flere vasopressorer (eksklusive vasopressin), Hypoxi, der kræver positivt tryk (f.eks. Kontinuerligt positivt luftvejstryk, BiPAP, intubation, mekanisk ventilation), Grad 5 - Død: Død.

Neurotoksicitet vil blive klassificeret i henhold til toksicitetskriterierne for centralnervesystemet (CNS).

Grad 0: Normal eller ingen ændring fra baseline-undersøgelse ved start af terapi, Grad 1: Mild sløvhed og/eller irritabilitet eller visuelle, motoriske eller sensoriske symptomer uden ændring i neurologisk undersøgelse, Grad 2: Moderat sløvhed, desorientering eller varig psykose < 48 timer eller mild stigning i allerede eksisterende neurologisk underskud, grad 3: >48 timers svær sløvhed, men reagerer på verbal stimuli eller desorientering eller psykose, der varer >48 timer, grad 4: Koma, reagerer ikke på verbal stimuli, stigende neurologisk underskud over grad 3, tegn på herniation, udvikling af ukontrollerede anfald, intracerebral blødning.

ORR er defineret som procentdelen af ​​forsøgspersoner med [konkurrerende respons (CR) + partiel respons (PR) + stabil sygdom] pr. immunterapi-responsvurdering i neuro-onkologiske (iRANO) kriterier.

Komplet respons (CR): Forsvinden af ​​al forstærkende sygdom i ≥ 4 uger; ingen nye læsioner; stabil eller forbedret T2-vægtet-væske-dæmpet inversion recovery (T2/FLAIR); ikke mere end fysiologiske steroider; klinisk stabil eller forbedret.

Delvis respons (PR): ≥ 50 % fald i summen af ​​biperpendikulære diametre af forstærkende sygdom i ≥ 4 uger; ingen nye læsioner; stabil eller forbedret T2/FLAIR; stabil eller nedsat steroiddosis, klinisk stabil eller forbedret.

Stabil sygdom (SD): Kvalificerer ikke til CR, PR eller progressiv sygdom; ingen nye læsioner; stabil eller forbedret T2/FLAIR; stabil eller nedsat steroiddosis; klinisk stabil eller forbedret.

PFS er defineret som tiden fra den første CAR.B7-H3 T-celle-infusion til sygdomsprogression ifølge iRANO-kriterier eller død som følge af enhver årsag. Forsøgspersoner, der ikke opfylder kriterierne for progression inden analysens skæringsdato, vil blive censureret på deres sidste evaluerbare sygdomsvurderingsdato.

Immunterapi-responsvurdering i neuro-onkologiske (iRANO) kriterier.

Progressiv sygdom (PD): ≥ 25 % stigning i summen af ​​biperpendikulære diametre af forstærkende sygdom; eller nye læsioner; eller væsentligt forværret T2/FLAIR; eller væsentlig klinisk tilbagegang.