Células CAR-T autólogas direcionadas a B7-H3 em GBM CAR recorrente ou refratário.B7-H3Tc

Células T CAR.B7-H3:

Indivíduos com glioblastoma multiforme refratário ou recorrente têm células coletadas após sua ressecção cirúrgica inicial para fabricar células T CAR.B7-H3, preferencialmente antes do início da quimiorradiação adjuvante.

Os receptores de antígenos quiméricos (CAR). As células B7-H3T serão administradas por meio de infusão intraventricular em até 3 infusões semanais. Uma suspensão de infusão de células T é administrada, durante 5-10 minutos, por meio de um cateter de Rickham e será seguida por uma lavagem com solução salina normal.

O escalonamento da dose será realizado considerando as toxicidades limitantes de dose (DLTs) listadas no protocolo. Serão exploradas seis doses. A dose inicial será de 2 × 10^6 células transduzidas/infusão (Nível de Dose (DL) 1) e envolverá pelo menos 3 indivíduos. Se não houver dose de DLTs dentro de 4 semanas após a administração do terceiro produto celular nos primeiros 3 indivíduos, então a próxima coorte avaliará 5 × 10^6 células transduzidas/infusão (DL2).

Número de participantes com eventos adversos (EA) como medida de segurança e tolerabilidade da administração intraventricular de células T CAR.B7-H3 em indivíduos com glioblastoma multiforme recorrente ou refratário progressivo.

Os EAs serão classificados e classificados de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versão 5.0. As Toxicidades Limitantes de Dose (DLTs) são definidas como pelo menos possivelmente relacionadas à administração de produtos celulares CAR.B7-H3T.

A Síndrome de Liberação de Citocinas (SRC) será classificada de acordo com a Classificação de Consenso de CRS da Sociedade Americana para Transplante e Terapia Celular (ASTCT).

Grau 1 - Leve (Controle sintomático): Febre ≥38^ o C, Sem hipotensão, Sem hipóxia, Grau 2 - Moderado (Intervenção moderada): Febre ≥38^ o C, Hipotensão sem necessidade de vasopressores, Hipóxia com necessidade de cânula nasal de baixo fluxo (≤6 L/minuto) ou blow-by, Grau 3 - Grave (intervenção agressiva): Febre ≥ 38^ o C , Hipotensão requerendo um vasopressor com ou sem vasopressina, Hipóxia requerendo cânula nasal de alto fluxo (>6 L/minuto ), máscara facial, máscara sem reinalação ou máscara de Venturi, Grau 4 - risco de vida (intervenção de manutenção da vida): febre ≥38^oC, hipotensão que requer múltiplos vasopressores (excluindo vasopressina), hipóxia que requer pressão positiva (p. Pressão positiva contínua nas vias aéreas, BiPAP, intubação, ventilação mecânica), Grau 5 - Óbito: Óbito.

A neurotoxicidade será graduada de acordo com os critérios de Toxicidade do Sistema Nervoso Central (SNC).

Grau 0: Normal ou sem alteração do exame inicial no início da terapia, Grau 1: Letargia leve e/ou irritabilidade ou sintomas visuais, motores ou sensoriais sem alteração no exame neurológico, Grau 2: Letargia moderada, desorientação ou psicose duradoura < 48 horas ou leve aumento no déficit neurológico pré-existente, Grau 3: >48 horas de letargia grave, mas responsivo a estímulos verbais ou desorientação ou psicose com duração >48 horas, Grau 4: Coma, sem resposta a estímulos verbais, aumentando o déficit neurológico acima do grau 3, evidência de herniação, desenvolvimento de convulsões descontroladas, hemorragia intracerebral.

ORR é definido como a porcentagem de indivíduos com [resposta completa (CR) + resposta parcial (PR) + doença estável] por critérios de avaliação de resposta à imunoterapia em neuro-oncologia (iRANO).

Resposta completa (CR): Desaparecimento de todas as manifestações da doença por ≥ 4 semanas; sem novas lesões; recuperação de inversão atenuada por fluido ponderada em T2 estável ou melhorada (T2/FLAIR); não mais do que esteroides fisiológicos; clinicamente estável ou melhorado.

Resposta parcial (RP): ≥ 50% de diminuição na soma dos diâmetros biperpendiculares da doença intensificada por ≥ 4 semanas; sem novas lesões; T2/FLAIR estável ou melhorado; dose de esteróide estável ou diminuída, clinicamente estável ou melhorada.

Doença estável (SD): Não se qualifica para CR, PR ou doença progressiva; sem novas lesões; T2/FLAIR estável ou melhorado; dose de esteróide estável ou diminuída; clinicamente estável ou melhorado.

PFS é definido como o tempo desde a infusão inicial de células T CAR.B7-H3 até a progressão da doença de acordo com os critérios iRANO ou morte como resultado de qualquer causa. Os indivíduos que não atenderem aos critérios de progressão na data limite da análise serão censurados em sua última data de avaliação de doença avaliável.

Avaliação da resposta à imunoterapia em critérios de neuro-oncologia (iRANO).

Doença progressiva (DP): ≥ 25% de aumento na soma dos diâmetros biperpendiculares da doença realçante; ou novas lesões; ou T2/FLAIR com piora substancial; ou declínio clínico substancial.