Células CAR-T autólogas dirigidas a B7-H3 en GBM CAR.B7-H3Tc recurrente o refractario

Células T CAR.B7-H3:

A los sujetos con glioblastoma multiforme refractario o recurrente se les recolectan células después de su resección quirúrgica inicial para fabricar células T CAR.B7-H3, preferiblemente antes del inicio de la quimiorradiación adyuvante.

Las células B7-H3T de los receptores de antígeno quimérico (CAR) se administrarán mediante infusión intraventricular hasta 3 infusiones semanales. Se administra una suspensión de infusión de células T, durante 5 a 10 minutos, a través de un catéter Rickham y será seguida por un lavado con solución salina normal.

El aumento de dosis se realizará teniendo en cuenta las toxicidades limitantes de dosis (DLT) enumeradas en el protocolo. Se explorarán seis dosis. La dosis inicial será de 2 × 10^6 células transducidas/infusión (Nivel de dosis (DL) 1) e inscribirá al menos a 3 sujetos. Si no hay dosis de DLT dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tercer producto celular en los primeros 3 sujetos, la siguiente cohorte evaluará 5 × 10^6 células transducidas/infusión (DL2).

Número de participantes con eventos adversos (EA) como medida de seguridad y tolerabilidad de la administración intraventricular de células T CAR.B7-H3 en sujetos con glioblastoma multiforme refractario o recurrente progresivo.

Los EA se clasificarán y calificarán de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0. Las toxicidades limitantes de dosis (DLT) se definen como al menos posiblemente relacionadas con la administración del producto celular CAR.B7-H3T.

El síndrome de liberación de citoquinas (CRS) se calificará de acuerdo con la calificación de consenso CRS de la Sociedad Estadounidense de Trasplantes y Terapia Celular (ASTCT).

Grado 1 - Leve (Manejo sintomático): Fiebre ≥38^ o C, Sin hipotensión, Sin hipoxia, Grado 2 - Moderado (Intervención moderada): Fiebre ≥38^ o C, Hipotensión que no requiere vasopresores, Hipoxia que requiere cánula nasal de bajo flujo (≤6 L/minuto) o escape, Grado 3 - Grave (intervención agresiva): Fiebre ≥ 38^ o C, Hipotensión que requiere vasopresor con o sin vasopresina, Hipoxia que requiere cánula nasal de alto flujo (>6 L/minuto ), mascarilla facial, mascarilla sin reinhalación o mascarilla Venturi, Grado 4 - Potencialmente mortal (intervención de soporte vital): Fiebre ≥38^oC, Hipotensión que requiere múltiples vasopresores (excluyendo vasopresina), Hipoxia que requiere presión positiva (p. Presión positiva continua en la vía aérea, BiPAP, intubación, ventilación mecánica), Grado 5 - Muerte: Muerte.

La neurotoxicidad se clasificará de acuerdo con los criterios de toxicidad del sistema nervioso central (SNC).

Grado 0: normal o sin cambios desde el examen inicial al comienzo de la terapia, Grado 1: letargo leve y/o irritabilidad o síntomas visuales, motores o sensoriales sin cambios en el examen neurológico, Grado 2: letargo moderado, desorientación o psicosis que dura < 48 horas o leve aumento en el déficit neurológico preexistente, Grado 3: >48 horas de letargo severo, pero que responde a estímulos verbales o desorientación o psicosis que dura >48 horas, Grado 4: Coma, que no responde a los estímulos verbales, aumento del déficit neurológico por encima del grado 3, evidencia de hernia, desarrollo de convulsiones incontroladas, hemorragia intracerebral.

La ORR se define como el porcentaje de sujetos con [respuesta competitiva (RC) + respuesta parcial (RP) + enfermedad estable] según los criterios de evaluación de la respuesta a la inmunoterapia en neurooncología (iRANO).

Respuesta completa (CR): Desaparición de toda la enfermedad realzada durante ≥ 4 semanas; sin nuevas lesiones; recuperación de inversión atenuada por líquido ponderada en T2 estable o mejorada (T2/FLAIR); no más que esteroides fisiológicos; clínicamente estable o mejorado.

Respuesta parcial (RP): ≥ 50 % de disminución en la suma de los diámetros biperpendiculares de la enfermedad realzada durante ≥ 4 semanas; sin nuevas lesiones; T2/FLAIR estable o mejorado; dosis de esteroides estable o reducida, clínicamente estable o mejorada.

Enfermedad estable (SD): No califica para CR, PR o enfermedad progresiva; sin nuevas lesiones; T2/FLAIR estable o mejorado; dosis de esteroides estable o reducida; clínicamente estable o mejorado.

La SLP se define como el tiempo desde la infusión inicial de células T CAR.B7-H3 hasta la progresión de la enfermedad según los criterios de iRANO o la muerte como resultado de cualquier causa. Los sujetos que no cumplan con los criterios de progresión para la fecha de corte del análisis serán censurados en la última fecha de evaluación de la enfermedad evaluable.

Criterios de evaluación de la respuesta a la inmunoterapia en neurooncología (iRANO).

Enfermedad progresiva (PD): ≥ 25% de aumento en la suma de los diámetros biperpendiculares de la enfermedad realzada; o nuevas lesiones; o empeoramiento sustancial de T2/FLAIR; o deterioro clínico sustancial.