Een onderzoek naar mogelijke ziektemodificerende behandelingen bij personen die risico lopen op of met een type AD met vroege aanvang, veroorzaakt door een genetische mutatie (DIAN-TU)
Een fase II/III multicenter gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, tweedelig adaptief ontwerp, platformonderzoek van onderzoeksbehandelingen voor primaire preventie van ziekteprogressie bij dominant erfelijke ziekte van Alzheimer
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze studie zal deelnemers rekruteren van de Dominantly Inherited Alzheimer Network observationele studie (DIAN-OBS), een multicenter internationale studie ondersteund door de National Institutes of Health (Grant Number U01-AG032438; RJ Bateman), Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN- TU)-sites, DIAN-TU-partnersites, DIAN Expanded Registry (DIAN-EXR) en families geïdentificeerd door de sites. Als onderdeel van het DIAN-TU-002-protocol ondergaan deelnemers longitudinale beoordelingen, waaronder klinische beoordeling, cognitieve tests, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en amyloïde beeldvorming, en analyse van cerebrospinale vloeistof (CSF).
Deelnemers aan DIAN worden gerekruteerd uit families waarvan ten minste één lid is geïdentificeerd als een mutatie die verband houdt met de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer (DIAD). De mutaties in preseniline 1 (PSEN1), preseniline 2 (PSEN2) en amyloid precursor protein (APP) genen die geassocieerd zijn met DIAD hebben een zeer hoge penetrantie (bijna 100%). Deze studie zal personen inschrijven waarvan bekend is dat ze een bekende ziekteverwekkende mutatie hebben, of die risico lopen op een dergelijke mutatie (het kind of broer of zus van een proband met een bekende mutatie) en niet op de hoogte zijn van hun genetische status. Omdat de leeftijd bij het begin van cognitieve veranderingen relatief consistent is binnen elke familie en voor elke mutatie, wordt een leeftijd bij het begin bepaald voor elke getroffen ouder of mutatie als onderdeel van het DIAN-OBS-onderzoeksprotocol. Deze studie zal deelnemers inschrijven die asymptomatisch zijn en zich binnen een specifiek tijdsbestek van verwachte leeftijd bij aanvang bevinden voor hun familie en/of mutatie.
Het vermogen om individuen te identificeren die voorbestemd zijn om de ziekte van Alzheimer (AD) te ontwikkelen met een hoge mate van vertrouwen, biedt een unieke gelegenheid om de werkzaamheid van therapieën in asymptomatische en zeer vroege stadia van dementie te beoordelen. Families met bekende ziekteverwekkende mutaties zijn uiterst zeldzaam en geografisch verspreid over de hele wereld. Deze beperkingen maken een gespecialiseerd studieontwerp noodzakelijk. Deelnemers aan dit onderzoek zullen nog geen symptomen van AD hebben ontwikkeld; ze zullen "asymptomatische" dragers zijn van mutaties die DIAD veroorzaken en er wordt verwacht dat ze normaal presteren bij standaard cognitieve en functionele tests. Verder zullen de meeste mutatiedragers niveaus van AD-geassocieerde amyloïde beta (Aβ) en niet-Aβ biomarkers hebben die hetzelfde zijn als niet-dragers. Beeldvorming en vloeibare biomarkers zullen worden gebruikt om aan te tonen dat de behandelingsverbindingen hun therapeutische doelen hebben bereikt. Er zal een reeks cognitieve metingen worden verzameld die zijn ontworpen om de allereerste en meest subtiele cognitieve veranderingen te beoordelen. Het doel van deze studie is echter om na te gaan of het verminderen van plaque-gevoelige Aβ-peptiden bij afwezigheid van meetbare of milde verhogingen van Aβ-plaques bij deelnemers met minimale tot geen amyloïde plaque bij baseline kan leiden tot de daaropvolgende preventie van niet-Aβ-biomarkers van ziekte. progressie. Bovendien, omdat veel risico-individuen besluiten niet te weten of ze de ziekte-geassocieerde mutatie hebben, zullen sommige van de risico-individuen die deelnamen aan dit onderzoek de ziekteveroorzakende mutaties niet hebben; ze zullen "mutatie-negatief" zijn. Het is belangrijk om deze deelnemers in te schrijven om dwang te voorkomen (potentiële deelnemers kunnen zich bijvoorbeeld onder druk gezet voelen om genetisch te testen om hun genetische status te leren kennen om in aanmerking te komen voor het onderzoek). Deze mutatie-negatieve individuen zullen worden toegewezen aan de placebogroep en de gegevens zullen worden gebruikt om de normale uitkomstbereiken te bepalen. Deelnemers en locatieonderzoekspersoneel zullen blind blijven voor wat betreft de actieve of placebogroepstoewijzing en mutatiestatus van deze personen. De studie zal dus geblindeerd zijn voor placebo en voor mutatiestatus, behalve voor mutatiedragers die op de hoogte zijn van hun genetische status. Er kunnen uitzonderlijke omstandigheden zijn, zoals vereist door lokale regelgeving of gezondheidsautoriteiten, waarbij inschrijving mogelijk beperkt is tot mutatiedragers, maar dergelijke mandaten zullen grondig worden gedocumenteerd en overeengekomen door de regelgevende instantie en de onderzoekssponsor.
Dit onderzoek is een adaptief-platform-gebaseerd onderzoek. Er kunnen verschillende therapieën (elk aangeduid als een studiegeneesmiddelarm) worden getest om de kans te vergroten dat er een effectieve behandeling wordt ontdekt. De verbindingen worden voor deze proef geselecteerd op basis van het werkingsmechanisme en beschikbare gegevens over werkzaamheid en veiligheidsprofiel. In het geval van meerdere onderzoeksarmen omvat de onderzoeksopzet een gepoolde placebogroep (de zogenaamde mutatie-positieve placebo's) die wordt gedeeld door alle onderzoeksgeneesmiddelarmen. Mutatiedragers zullen worden toegewezen aan een studiegeneesmiddelarm en vervolgens gerandomiseerd binnen die arm in een algemene verhouding van 1:1 tot actief geneesmiddel:placebo. Mutatie-negatieve deelnemers krijgen allemaal een placebobehandeling. Deelnemers en studiepersoneel zullen niet verblind worden met betrekking tot welke studiegeneesmiddelarm elke deelnemer is toegewezen; ze zullen blind zijn voor de vraag of deelnemers zijn gerandomiseerd om actief medicijn of placebo te krijgen.
De studie heeft 2 behandelingsperioden: deel 1 is een geblindeerde, placebogecontroleerde periode die doorgaat totdat de laatste gerandomiseerde deelnemer 4 jaar behandeling voltooit (d.w.z. een algemeen gesloten ontwerp), en deel 2 is een open-label periode van 4 jaar. (met een geplande 2-jarige tussentijdse werkzaamheidsanalyse) waarin alle mutatiedragers actief geneesmiddel zullen krijgen. Aan het begin van deel 2 volgen deelnemers die in deel 1 naar placebo werden gerandomiseerd, hetzelfde dosistitratieschema en MRI-veiligheidsschema als in deel 1. Deelnemers die in deel 1 naar actief geneesmiddel werden gerandomiseerd, volgen een schijndosistitratie en zullen hetzelfde MRI-veiligheidsschema hebben dat werd gebruikt tijdens de initiële titratie van het geneesmiddel als in deel 1, maar de dosis behouden die ze aan het einde van deel 1 gebruikten. Dit zal blinden beschermen tegen de oorspronkelijke behandelingsopdracht van Deel 1. Deelnemers, onderzoekers en het klinische team van de sponsor blijven gedurende het onderzoek geblindeerd voor de Deel 1-behandelingsopdracht.
Deel 1 van de studie is bedoeld om te testen of het onderzoeksgeneesmiddel de progressie van Aβ-pathologie geassocieerd met AD kan vertragen, voorkomen of omkeren en deel 2 is bedoeld om het effect van het onderzoeksgeneesmiddel op niet-amyloïde biomarkers van AD te beoordelen die kunnen leiden tot toekomstige vertragen of voorkomen van klinische symptomen van dementie.
Biomarker, cognitieve en/of klinische eindpunten zullen worden gespecificeerd voor elke studiegeneesmiddelarm. Biomarkergegevens zullen worden geanalyseerd op vooraf gespecificeerde eindpunten die consistent zijn met het werkingsmechanisme van het geneesmiddel en andere AD-biomarkerresultaten. De klinische en cognitieve beoordelingen zijn ontworpen om subtiele cognitieve veranderingen te beoordelen die mogelijk al vóór het begin van dementie kunnen worden gedetecteerd, evenals cognitieve en klinische achteruitgang in symptomatische groepen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Jamie Bartzel
- Telefoonnummer: 844-DIANEXR (342-6397)
- E-mail: dianexr@wustl.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Ellen Ziegemeier
- Telefoonnummer: 844-DIANEXR (342-6397)
- E-mail: dianexr@wustl.edu
Studie Locaties
-
-
-
Ciudad Autonoma de Buenos Aire, Argentinië, C1428AQK
- Werving
- Instituto de Investigaciones Neurologicas Raul Carrea, FLENI
-
Hoofdonderzoeker:
- Ricardo Allegri
-
-
-
-
New South Wales
-
Randwick, New South Wales, Australië, 2031
- Werving
- Neuroscience Research Australia
-
Hoofdonderzoeker:
- Emma Devenney
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australië, 3010
- Werving
- Alzheimer's Research Australia
-
Hoofdonderzoeker:
- Colin Masters
-
-
-
-
-
Québec, Canada, G1J 1Z4
- Werving
- CHU de Quebec - Hôpital de l' Enfant Jésus
-
Hoofdonderzoeker:
- Robert LaForce
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Canada, V6T 2B5
- Werving
- UBC Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Robin Hsiung
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
- Werving
- Sunnybrook Health Sciences Centre
-
Hoofdonderzoeker:
- Mario Masellis
-
-
Quebec
-
Verdun, Quebec, Canada, H4H 1R3
- Werving
- McGill Center for Studies in Aging
-
Hoofdonderzoeker:
- Paola Vitali
-
-
-
-
-
Medellín, Colombia
- Werving
- Grupo de Neurociencias Sede de la Universidad de Antioquia
-
Hoofdonderzoeker:
- David Fernando Aguillon Nino, M.D.
-
-
-
-
Baden-Wurttemberg
-
Tübingen, Baden-Wurttemberg, Duitsland, 72076
- Werving
- Universitaetsklinikum Tubingen
-
Hoofdonderzoeker:
- Cristoph Laske, M.D.
-
-
Bavaria
-
Munich, Bavaria, Duitsland, 81377
- Nog niet aan het werven
- LMU-Campus Grosshadern
-
Hoofdonderzoeker:
- Johannes Levin, M.D,
-
-
-
-
Haute Garonne
-
Toulouse, Haute Garonne, Frankrijk, 31059
- Nog niet aan het werven
- CHU de Toulouse - Hôpital Purpan
-
Hoofdonderzoeker:
- Jérémie Pariente
-
-
Nord
-
Lille, Nord, Frankrijk, 59037
- Nog niet aan het werven
- Hopital Roger Salengro - CHU Lille
-
Hoofdonderzoeker:
- Adeline Rollin-Sillaire
-
-
Paris
-
Paris, Paris, Frankrijk, 69677
- Nog niet aan het werven
- Groupe Hospitalier Pitie-Salpetriere
-
Hoofdonderzoeker:
- Nicolas Villian
-
-
Rhone
-
Bron, Rhone, Frankrijk, 69677
- Nog niet aan het werven
- Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
-
Hoofdonderzoeker:
- Maité Formaglio
-
-
Seine Maritime
-
Rouen, Seine Maritime, Frankrijk, 76031
- Nog niet aan het werven
- CHU de Rouen - Hôpital Charles Nicolle
-
Hoofdonderzoeker:
- David Wallon
-
-
-
-
-
Brescia, Italië, 25125
- Nog niet aan het werven
- IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli
-
Hoofdonderzoeker:
- Barbara Borroni
-
Florence, Italië, 50134
- Nog niet aan het werven
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
-
Hoofdonderzoeker:
- Valentina Bessi, M.D.
-
-
-
-
Mexico City
-
Mexico City, Mexico City, Mexico, 14269
- Nog niet aan het werven
- Instituto Nacional de Neurologia y Neurocirugia Manuel Velasco Suarez
-
Hoofdonderzoeker:
- Ana Luisa Sosa Ortiz, M.D.
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 1081 GM
- Nog niet aan het werven
- Brain Research Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Jort Vijverberg, MD
-
-
-
-
-
Christchurch, Nieuw-Zeeland, 8011
- Nog niet aan het werven
- New Zealand Brain Research Institute
-
Hoofdonderzoeker:
- Campbell Le Heron, M.D.
-
-
-
-
-
San Juan, Puerto Rico, 00936
- Werving
- University of Puerto Rico, School of Medicine
-
Hoofdonderzoeker:
- Ivonne Jimenez-Velazquez
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje, 8036
- Werving
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona
-
Hoofdonderzoeker:
- Raquel Sanchez Valle
-
-
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Verenigd Koninkrijk, WC1B 3BG
- Werving
- The National Hospital for Neurology and Neurosurgery
-
Hoofdonderzoeker:
- Catherine Mummery
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35294
- Werving
- University of Alabama in Birmingham
-
Hoofdonderzoeker:
- Erik Roberson
-
-
California
-
La Jolla, California, Verenigde Staten, 92037
- Werving
- University of California San Diego Medical Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Doug Galasko
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90089
- Nog niet aan het werven
- University of Southern Califonria
-
Hoofdonderzoeker:
- John Ringman
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06510
- Werving
- Yale University School of Medicine
-
Hoofdonderzoeker:
- Christopher Van Dyck
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30329
- Werving
- Emory University
-
Hoofdonderzoeker:
- James Lah
-
-
Illinois
-
Park Ridge, Illinois, Verenigde Staten, 60068
- Werving
- Advocate Lutheran General Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Darren Gitelman
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten, 46202
- Werving
- Indiana University School of Medicine
-
Hoofdonderzoeker:
- Jared Brosch
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
- Werving
- Washington University in St. Louis
-
Hoofdonderzoeker:
- Barbara Snider
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10016
- Werving
- New York University Medical Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Thomas Wisniewski
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
- Werving
- University of Pittsburgh
-
Hoofdonderzoeker:
- Sarah Berman
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Verenigde Staten, 02096
- Werving
- Butler Hospital
-
Hoofdonderzoeker:
- Edward Denmead Huey
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75231
- Werving
- Kerwin Research and Memory Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Alka Khera
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98195
- Werving
- University of Washington
-
Hoofdonderzoeker:
- Suman Jayadev
-
-
-
-
-
Seoul, Zuid -Korea
- Nog niet aan het werven
- Asan Medical Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Jae Sung Lim
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) wordt ondertekend en gedateerd door de deelnemer en studiepartner, of door de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger (LAR) van de deelnemer, indien van toepassing, volgens de lokale regelgeving voor de ICF en, indien van toepassing, de DIAN-TU cognitieve inloop (CRI) ICF en/of landspecifieke ICF's.
- Deelnemer is minimaal 18 jaar oud.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten, als de partner niet is gesteriliseerd, ermee instemmen effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken (bijv. hormonale anticonceptie, spiraaltje, seksuele onthouding, barrièremethode met zaaddodend middel) vanaf het screeningsbezoek (V1) tot 16 weken na de laatste dosis van studie medicijn.
Deelnemers moeten voldoen aan de mutatiestatus en EYO-criteria:
- Deelnemer is drager van een mutatie in een APP-, PSEN1- of PSEN2-gen dat geassocieerd is met DIAD of kent zijn mutatiestatus niet en heeft 50% kans op een AD-veroorzakende mutatie (bijv. ouder of biologische broer of zus klinisch getroffen met bekende AD-veroorzakende mutatie in familie).
- Deelnemer is -25 tot -11 EYO op basis van hun mutatietype of familiestamboom (raadpleeg de Global Manual of Operations voor de berekening van EYO).
Opmerking: Als de ouder die risico loopt op enig moment tijdens het onderzoek wordt beschouwd als niet-drager door middel van bevestigde genetische tests, wordt de deelnemer teruggetrokken.
- Cognitieve status van deelnemer is normaal (CDR 0).
- De bevestigde primaire taal van de deelnemer is een door de DIAN-TU studie goedgekeurde taal.
- De deelnemer heeft voldoende visuele en auditieve vaardigheden om alle aspecten van de cognitieve en klinische beoordelingen uit te voeren.
- Als de deelnemer ten minste 30 dagen voorafgaand aan het CRI-opnamebezoek en het screeningsbezoek (V1) stabiele doses medicatie krijgt voor de behandeling van niet-uitgesloten medische aandoening(en), behalve voor medicijnen die worden ingenomen voor episodische aandoeningen (bijv. migraine mislukte therapie, antibiotica en andere medicijnen voor aandoeningen van de bovenste luchtwegen en het maagdarmkanaal).
- De deelnemer heeft een studiepartner die naar het oordeel van de PI nauwkeurige informatie kan verstrekken over de cognitieve en functionele capaciteiten van de deelnemer, die ermee instemt om informatie te verstrekken tijdens de studiebezoeken waarvoor input van de studiepartner nodig is voor voltooiing van de schaal, en die de benodigde ICF ondertekent, indien van toepassing.
- De deelnemer stemt ermee in geen bloed of bloedproducten te doneren voor transfusie vanaf het moment van Screening (V1) voor een studiegeneesmiddelarm, voor de duur van de studie en gedurende 1 jaar na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Doneren van bloed of bloedproducten voor transfusie is toegestaan tijdens de CRI-periode.
- Naar de mening van de PI zal de deelnemer compliant zijn en een grote kans hebben om het onderzoek af te ronden.
- De deelnemer is in staat en bereid om alle studiegerelateerde testen, evaluaties en procedures af te ronden.
Uitsluitingscriteria:
- Significante neurologische ziekte (anders dan AD) of psychiatrische ziekte die op dit moment of tijdens het onderzoek van invloed kan zijn op de cognitie of het vermogen van de deelnemer om het onderzoek te voltooien. Dit omvat aandoeningen zoals: recent of ernstig hoofdtrauma dat cognitieve verandering veroorzaakt, convulsies, andere neurodegeneratieve ziekten dan DIAD, hydrocefalus, cerebraal/spinaal hematoom, ontstekingsziekte, CZS-infectie (bijv. encefalitis of meningitis), neoplasmata, blootstelling aan toxische stoffen, stofwisselingsstoornis (waaronder hypoxische of hypoglykemische episodes) of endocriene stoornis; psychiatrische stoornissen zoals schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis of ernstige depressie, of enige andere psychiatrische aandoening/stoornis die de coöperatieve deelname van de deelnemer aanzienlijk kan verstoren (bijv. prominente angst, agitatie of gedragsproblemen). Aandoeningen die medisch onder controle zijn of een verre voorgeschiedenis van deze aandoeningen (bijv. een voorgeschiedenis van koortsstuipen in de kindertijd) die waarschijnlijk niet interfereren met de cognitieve functie en de naleving van de onderzoeksprocedures, sluiten niet uit.
- Een hoog risico op zelfmoord, bijv. significante zelfmoordgedachten of -pogingen in de afgelopen 12 maanden, huidige ernstige depressie (zoals gedefinieerd in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition [DSM-V]), of verhoogd zelfmoordrisico op basis van screening Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). De huidige stabiele milde depressie of het huidige gebruik van antidepressiva is geen uitsluiting.
- Voorgeschiedenis van klinisch evidente beroerte of voorgeschiedenis van klinisch belangrijke halsslagader- of vertebrobasilaire stenose, plaque of andere prominente risicofactor voor beroerte of hersenbloeding (waaronder atriumfibrilleren en antistolling, gedocumenteerde voorbijgaande ischemische aanval [TIA] in de afgelopen 12 maanden). Een lage dosis aspirine (≤ 325 mg per dag) sluit niet uit.
- Alcohol- of middelengebruik voldoende om op dit moment of in het afgelopen jaar aan de DSM-V-criteria te voldoen.
- Geschiedenis van of Baseline-bezoek hersen-MRI-scan indicatief voor enige andere significante afwijking, inclusief maar niet beperkt tot > 5 duidelijke microbloedingen, geschiedenis of bewijs van een enkele eerdere bloeding > 1 cm3, 2 of meer subcorticale infarcten, bewijs van een enkel voorafgaand corticaal infarct > 1 cm3, tekenen van een hersencontusie, encefalomalacie, aneurysma's, vasculaire misvormingen, subduraal hematoom of ruimte-innemende laesies (bijv. arachnoïde cysten of hersentumoren, zoals meningeoom), hydrocephalus (anders dan hydrocephalus ex vacuo). Kleine of klinisch niet-significante beeldvormingsbevindingen zijn niet exclusief. Deelnemers met > 5 duidelijke microbloedingen of > 1 gebied met leptomeningeale hemosiderose zullen geval per geval worden beoordeeld door de PI van de locatie of de aangewezen subonderzoeker en de PAL en medisch directeur of aangewezen persoon.
- Aanwezigheid van pacemakers, aneurysmaclips, kunstmatige hartkleppen, oorimplantaten of vreemde metalen voorwerpen in de ogen, huid of lichaam die een MRI-scan zouden verhinderen.
- Ongecontroleerde hypertensie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (bijv. aanhoudende systolische bloeddruk [BP] >160 mm Hg of diastolische bloeddruk > 95 mm Hg).
- Myocardinfarct of andere myocardiale ischemische gebeurtenissen in de afgelopen 2 jaar.
- Hartfalen dat resulteert in beperking van fysieke activiteit (bijv. New York Heart Association [NYHA] functionele classificatie stadium 2 of hoger).
- Voorgeschiedenis van boezemfibrilleren, tenzij meer dan 1 jaar geleden, en geen structurele laesies (bijv. boezemvergroting of cardiomyopathie) die het risico op een beroerte zouden verhogen.
- 12-afleidingen ECG: Klinisch significante afwijkingen, waaronder Bazett's gecorrigeerde QT (QTc)-interval groter dan 450 msec voor mannen en 470 msec voor vrouwen; bij deelnemers ouder dan 65 jaar: 470 msec (atrioventriculair [AV]-blok I° toegestaan; rechterbundeltakblok [RBBB] toegestaan).
- Alanineaminotransferase (ALT) ≥ 2 keer de bovengrens van normaal of aspartaataminotransferase (AST) ≥ 3 keer de bovengrens van normaal of totaal bilirubine bij aanvang ≥ 2 keer de bovengrens van normaal.
- Creatinineklaring lager dan 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (indien bevestigd bij hertest).
- Klinisch significante afwijkingen bij urineonderzoek.
- Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie in het afgelopen jaar, voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie die niet adequaat is behandeld of voorgeschiedenis van spirocheetinfectie van het CZS (bijv. syfilis, Lyme of borreliose).
- Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen (zie huidige onderzoekersbrochures [IB]) of gevoeligheid voor voor het onderzoeksgeneesmiddel specifieke PET-beeldvormingsmiddelen.
- Behandeling met immunosuppressiva (bijv. systemische corticosteroïden) binnen 90 dagen voorafgaand aan het CRI Entry and Baseline (V2)-bezoek (topische en nasale corticosteroïden en inhalatiecorticosteroïden voor astma zijn toegestaan) of chemotherapeutica voor maligniteiten in de afgelopen 3 jaar.
- Huidige klinisch significante afwijkingen van de schildklierfunctie of klinisch significant tekort aan vitamine B12.
- Screening van hemoglobine A1c (HbA1c) > 8% (hertesten is toegestaan indien licht verhoogd) of slecht gecontroleerde insulineafhankelijke diabetes (waaronder hypoglykemische episodes). Deelnemers kunnen na 3 maanden opnieuw worden gescreend om de diabetescontrole te optimaliseren.
- Morbide obesitas met significante comorbiditeit of die MRI-beeldvorming zou verhinderen.
- Huidig gebruik van anticoagulantia (bijv. warfarine, dabigatran, rivaroxaban of apixaban). Dagelijks gebruik van een lage dosis (< 325 mg) aspirine is geen uitsluiting.
- Blootgesteld zijn aan een monoklonaal antilichaam gericht op Aβ-peptide in de afgelopen 6 maanden of 5 halfwaardetijden na screening, welke van de twee het langst is.
- Een andere farmacologische onderzoeksbehandeling ontvangen binnen 3 maanden na screening of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.
- Gebrek aan voldoende veneuze toegang.
- Klinisch relevante afwijkingen in hematologie, coagulatie of klinische chemie.
- Voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen 3 jaar, behalve basaalcelcarcinoom, niet-plaveiselcelcarcinoom, prostaatkanker of carcinoom in situ zonder significante progressie in de afgelopen 2 jaar.
- Elke andere medische aandoening waarvan kan worden verwacht dat deze zodanig verergert, terugkeert of verandert dat deze de beoordeling van de klinische of mentale toestand van de deelnemer in significante mate kan vertekenen of de deelnemer een bijzonder risico kan opleveren.
- Heeft op dit moment, of in de laatste maand voorafgaand aan de screening, deelgenomen aan een klinische studie, inclusief een niet-farmacologische studie, zonder voorafgaande toestemming.
- Positieve urine- of serumzwangerschapstest of plannen om zwanger te worden tijdens het onderzoek.
- Momenteel borstvoeding. Deelnemers moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 16 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Deelnemers met de "Nederlandse" APP E693Q mutatie.
- Kan CRI-procedures voor binnenkomstbezoek en baselinebezoek (V2) niet volledig voltooien met de juiste cognitieve en klinische scores om in aanmerking te komen (bijv. milde dementie).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Etappe 1: Remternetug
Actieve Remternetug - verblind
|
Subcutaan toegediend elke 12 weken
|
|
Actieve vergelijker: Fase 2: Remternetug Open Label
Open-label start na de laatste dosis van fase 1
|
Subcutaan toegediend elke 12 weken
|
|
Placebo-vergelijker: Fase 1: Matching Placebo (Remternetug)
Matchende placebo
|
Toegediend als subcutane injectie van placebo elke 12 weken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase 1: Evalueer het vermogen van het onderzoeksgeneesmiddel om de snelheid van Aβ-accumulatie te voorkomen of te vertragen in vergelijking met placebo bij deelnemers met mutaties die DIAD veroorzaken
Tijdsspanne: Basislijn en week 208
|
Gedefinieerd in elke medicijnspecifieke bijlage; zal een beoordeling zijn van biomarkers voor ziekte in een vroeg stadium (bijv. amyloïde PET, oplosbaar amyloïde, oplosbaar fosfo-tau) vergeleken met de uitgangswaarde in elke behandelingsgroep
|
Basislijn en week 208
|
|
Fase 2: Evalueer het effect van anti-amyloïdebehandeling op stroomafwaartse biomarkers van AD
Tijdsspanne: Etappe 2 week 208
|
Indien van toepassing zal dit worden gedefinieerd in elke geneesmiddelspecifieke bijlage, en zal het een beoordeling zijn van de verandering in de progressie van biomarkers die tau, neurodegeneratieve en inflammatoire pathobiologische gebeurtenissen in de ziektecascade vertegenwoordigen voor tijdelijk verschillende perioden van de pre-symptomatische fasen van de ziekte. ziekte.
|
Etappe 2 week 208
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Eric M McDade, DO, Washington University School of Medicine
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Mills SM, Mallmann J, Santacruz AM, Fuqua A, Carril M, Aisen PS, Althage MC, Belyew S, Benzinger TL, Brooks WS, Buckles VD, Cairns NJ, Clifford D, Danek A, Fagan AM, Farlow M, Fox N, Ghetti B, Goate AM, Heinrichs D, Hornbeck R, Jack C, Jucker M, Klunk WE, Marcus DS, Martins RN, Masters CM, Mayeux R, McDade E, Morris JC, Oliver A, Ringman JM, Rossor MN, Salloway S, Schofield PR, Snider J, Snyder P, Sperling RA, Stewart C, Thomas RG, Xiong C, Bateman RJ. Preclinical trials in autosomal dominant AD: implementation of the DIAN-TU trial. Rev Neurol (Paris). 2013 Oct;169(10):737-43. doi: 10.1016/j.neurol.2013.07.017. Epub 2013 Sep 6.
- Wang G, Berry S, Xiong C, Hassenstab J, Quintana M, McDade EM, Delmar P, Vestrucci M, Sethuraman G, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit. A novel cognitive disease progression model for clinical trials in autosomal-dominant Alzheimer's disease. Stat Med. 2018 Sep 20;37(21):3047-3055. doi: 10.1002/sim.7811. Epub 2018 May 14.
- Weninger S, Carrillo MC, Dunn B, Aisen PS, Bateman RJ, Kotz JD, Langbaum JB, Mills SL, Reiman EM, Sperling R, Santacruz AM, Tariot PN, Welsh-Bohmer KA. Collaboration for Alzheimer's Prevention: Principles to guide data and sample sharing in preclinical Alzheimer's disease trials. Alzheimers Dement. 2016 May;12(5):631-2. doi: 10.1016/j.jalz.2016.04.001. No abstract available.
- Grill JD, Bateman RJ, Buckles V, Oliver A, Morris JC, Masters CL, Klunk WE, Ringman JM; Dominantly Inherited Alzheimer's Network. A survey of attitudes toward clinical trials and genetic disclosure in autosomal dominant Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2015 Jul 22;7(1):50. doi: 10.1186/s13195-015-0135-0. eCollection 2015.
- McDade E, Bateman RJ. Stop Alzheimer's before it starts. Nature. 2017 Jul 12;547(7662):153-155. doi: 10.1038/547153a. No abstract available.
- McDade E, Wang G, Gordon BA, Hassenstab J, Benzinger TLS, Buckles V, Fagan AM, Holtzman DM, Cairns NJ, Goate AM, Marcus DS, Morris JC, Paumier K, Xiong C, Allegri R, Berman SB, Klunk W, Noble J, Ringman J, Ghetti B, Farlow M, Sperling RA, Chhatwal J, Salloway S, Graff-Radford NR, Schofield PR, Masters C, Rossor MN, Fox NC, Levin J, Jucker M, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Longitudinal cognitive and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer disease. Neurology. 2018 Oct 2;91(14):e1295-e1306. doi: 10.1212/WNL.0000000000006277. Epub 2018 Sep 14.
- Ryman DC, Acosta-Baena N, Aisen PS, Bird T, Danek A, Fox NC, Goate A, Frommelt P, Ghetti B, Langbaum JB, Lopera F, Martins R, Masters CL, Mayeux RP, McDade E, Moreno S, Reiman EM, Ringman JM, Salloway S, Schofield PR, Sperling R, Tariot PN, Xiong C, Morris JC, Bateman RJ; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Symptom onset in autosomal dominant Alzheimer disease: a systematic review and meta-analysis. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):253-60. doi: 10.1212/WNL.0000000000000596. Epub 2014 Jun 13.
- Weng H, Bateman R, Morris JC, Xiong C. Validity and power of minimization algorithm in longitudinal analysis of clinical trials. Biostat Epidemiol. 2017;1(1):59-77. doi: 10.1080/24709360.2017.1331822. Epub 2017 Jun 13.
- McDade E, Bateman RJ. Tau Positron Emission Tomography in Autosomal Dominant Alzheimer Disease: Small Windows, Big Picture. JAMA Neurol. 2018 May 1;75(5):536-538. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4026. No abstract available.
- Demattos RB, Lu J, Tang Y, Racke MM, Delong CA, Tzaferis JA, Hole JT, Forster BM, McDonnell PC, Liu F, Kinley RD, Jordan WH, Hutton ML. A plaque-specific antibody clears existing beta-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron. 2012 Dec 6;76(5):908-20. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.029.
- Young AL, Oxtoby NP, Daga P, Cash DM, Fox NC, Ourselin S, Schott JM, Alexander DC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. A data-driven model of biomarker changes in sporadic Alzheimer's disease. Brain. 2014 Sep;137(Pt 9):2564-77. doi: 10.1093/brain/awu176. Epub 2014 Jul 9.
- Navitsky M, Joshi AD, Kennedy I, Klunk WE, Rowe CC, Wong DF, Pontecorvo MJ, Mintun MA, Devous MD Sr. Standardization of amyloid quantitation with florbetapir standardized uptake value ratios to the Centiloid scale. Alzheimers Dement. 2018 Dec;14(12):1565-1571. doi: 10.1016/j.jalz.2018.06.1353. Epub 2018 Jul 11.
- Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, Marcus DS, Cairns NJ, Xie X, Blazey TM, Holtzman DM, Santacruz A, Buckles V, Oliver A, Moulder K, Aisen PS, Ghetti B, Klunk WE, McDade E, Martins RN, Masters CL, Mayeux R, Ringman JM, Rossor MN, Schofield PR, Sperling RA, Salloway S, Morris JC; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):795-804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753. Epub 2012 Jul 11.
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- DIAN-TU-002 (Master)
- 5U01AG059798 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .