Tutkimus mahdollisista sairauksia modifioivista hoidoista henkilöillä, joilla on riski saada geneettisen mutaation aiheuttama varhain alkava AD (DIAN-TU)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistuja ja tutkimuskumppani tai osallistujan laillisesti hyväksyttävä edustaja (LAR) allekirjoittavat ja päivättävät tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ICF:n paikallisten määräysten ja tarvittaessa DIAN-TU:n kognitiivisen sisäänajon mukaisesti. (CRI) ICF ja/tai maakohtaiset ICF:t.
2. Osallistuja on vähintään 18-vuotias.
3. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jos kumppania ei ole steriloitu, on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, seksuaalista pidättymistä, estemenetelmää spermisidillä) seulontakäynnistä (V1) 16 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen. tutkia lääkettä.

4. Osallistujien on täytettävä mutaatiostatus ja EYO-kriteerit:

   1. Osallistuja on APP-, PSEN1- tai PSEN2-geenin mutaation kantaja, joka liittyy DIADiin tai ei tiedä mutaation tilaansa ja hänellä on 50 %:n mahdollisuus saada AD:n aiheuttava mutaatio (esim. vanhemmalla tai biologisella sisaruksella on kliininen vaikutus joilla tunnetaan AD:ta aiheuttavaa mutaatiota suvussa).
   2. Osallistuja on -25 - -11 EYO mutaatiotyypin tai perheen sukutaulun perusteella (katso Global Manual of Operations EYO:n laskemiseksi).

   Huomautus: Jos riskiryhmään kuuluvan vanhemman katsotaan olevan ei-kantaaja vahvistettujen geneettisten testausten perusteella missä tahansa tutkimuksen aikana, osallistuja poistetaan.

5. Osallistujan kognitiivinen tila on normaali (CDR 0).
6. Osallistujan vahvistettu ensisijainen kieli on DIAN-TU:n opintojen hyväksymä kieli.
7. Osallistujalla on riittävät visuaaliset ja kuulokyvyt suorittaakseen kaikki kognitiiviset ja kliiniset arvioinnit.
8. Jos osallistuja saa vakaita annoksia lääkkeitä ei-suljettujen lääketieteellisten sairauksien hoitoon vähintään 30 päivää ennen CRI-käynnistyskäyntiä ja seulontakäyntiä (V1) lukuun ottamatta lääkkeitä, jotka on otettu episodisiin tiloihin (esim. migreeniin). abortiivinen hoito, antibiootit ja muut ylempien hengitysteiden ja maha-suolikanavan sairauksien lääkkeet).
9. Osallistujalla on opiskelukumppani, joka PI:n näkemyksen mukaan pystyy antamaan tarkat tiedot osallistujan kognitiivisista ja toiminnallisista kyvyistä, joka suostuu antamaan tietoja opintovierailuilla, jotka vaativat opintokumppanin panosta asteikon suorittamiseen ja joka allekirjoittaa tarvittavan ICF:n, jos sovellettavissa.
10. Osallistuja sitoutuu olemaan luovuttamatta verta tai verituotteita siirtoa varten tutkimuslääkeryhmän seulonnasta (V1) alkaen, tutkimuksen keston ajan ja 1 vuoden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Veren tai verituotteiden luovutus verensiirtoa varten on sallittua CRI-jakson aikana.
11. PI:n mielestä osallistuja on vaatimustenmukainen ja hänellä on suuri todennäköisyys suorittaa tutkimus.
12. Osallistuja pystyy ja haluaa suorittaa kaikki tutkimukseen liittyvät testaukset, arvioinnit ja menettelyt.

Poissulkemiskriteerit:

1. Merkittävä neurologinen sairaus (muu kuin AD) tai psykiatrinen sairaus, joka saattaa tällä hetkellä tai tutkimuksen aikana vaikuttaa kognitioon tai osallistujan kykyyn suorittaa tutkimus. Näihin kuuluvat häiriöt, kuten: äskettäinen tai vakava pään vamma, joka aiheuttaa kognitiivisia muutoksia, kohtaushäiriö, muu hermostoa rappeuttava sairaus kuin DIAD, vesipää, aivo-/selkäydinhematooma, tulehdussairaus, keskushermostotulehdus (esim. enkefaliitti tai aivokalvontulehdus), kasvain, myrkyllinen altistus, aineenvaihduntahäiriö (mukaan lukien hypoksiset tai hypoglykeemiset jaksot) tai endokriiniset häiriöt; psykiatriset häiriöt, kuten skitsofrenia, skitsoaffektiivinen häiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai vakava masennus tai mikä tahansa muu psykiatrinen tila/häiriö, joka voi merkittävästi häiritä osallistujan yhteistyöhön osallistumista (esim. huomattava ahdistuneisuus, kiihtyneisyys tai käyttäytymisongelmat). Lääketieteellisesti hallitut häiriöt tai näiden sairauksien etähistoria (esim. lapsuuden kuumekohtaukset), jotka eivät todennäköisesti häiritse kognitiivisia toimintoja ja tutkimusmenetelmien noudattamista, eivät ole poissulkevia.
2. Suuri itsemurhariski, esimerkiksi merkittävä itsemurha-ajatukset tai -yritys viimeisen 12 kuukauden aikana, nykyinen vakava masennus (määritelty mielenterveyshäiriöiden diagnostisessa ja tilastollisessa käsikirjassa, 5. painos [DSM-V]) tai lisääntynyt itsemurhariski Columbia-seulonnan perusteella Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Nykyinen vakaa lievä masennus tai nykyinen masennuslääkkeiden käyttö ei ole poissulkevaa.
3. Aiemmin kliinisesti ilmeinen aivohalvaus tai kliinisesti tärkeä kaulavaltimon tai vertebrobasilaarinen ahtauma, plakki tai muu merkittävä aivohalvauksen tai aivoverenvuodon riskitekijä (mukaan lukien eteisvärinä ja antikoagulaatio, dokumentoitu ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA] viimeisten 12 kuukauden aikana). Pieni annos aspiriinia (≤ 325 mg päivässä) ei ole poissulkeva.
4. Alkoholin tai päihteiden käyttö, joka on riittävä täyttämään DSM-V:n kriteerit tällä hetkellä tai kuluneen vuoden aikana.
5. Aivojen magneettikuvaus, joka osoittaa mitä tahansa muuta merkittävää poikkeavuutta, mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, > 5 selvää mikroverenvuotoa, historia tai todisteet yhdestä aikaisemmasta > 1 cm3:n verenvuodosta, 2 tai useampi subkortikaalinen infarkti, todiste yhdestä aikaisemmasta aivokuoren infarktista > 1 cm3, merkkejä aivoruhjeesta, enkefalomalaciasta, aneurysmoista, verisuonten epämuodostumista, subduraalisesta hematoomasta tai tilaa vievistä leesioista (esim. hämähäkkirauhasen kystat tai aivokasvaimet, kuten meningiooma), vesipää (muu kuin vesipää ex vacuo). Pienet tai kliinisesti merkityksettömät kuvantamislöydökset eivät ole poissulkevia. Osallistujat, joilla on > 5 selvää mikroverenvuotoa tai > 1 leptomeningeaalisen hemosideroosin alue, arvioivat tapauskohtaisesti paikan PI tai nimetty osatutkija ja PAL ja lääketieteen johtaja tai nimetty henkilö.
6. Tahdistimen, aneurysmaklipsien, tekosydänläppien, korvaimplanttien tai vieraiden metalliesineiden läsnäolo silmissä, iholla tai kehossa, mikä estää magneettikuvauksen.
7. Hallitsematon verenpainetauti 6 kuukauden aikana ennen seulontaa (esim. jatkuva systolinen verenpaine [BP] > 160 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 95 mm Hg).
8. Sydäninfarkti tai muut sydänlihaksen iskeemiset tapahtumat viimeisen 2 vuoden aikana.
9. Sydämen vajaatoiminta, joka johtaa fyysisen aktiivisuuden rajoittumiseen (esim. New York Heart Associationin [NYHA] toiminnallisen luokituksen vaihe 2 tai korkeampi).
10. Aiemmin eteisvärinä, ellei yli vuosi sitten, eikä rakenteellisia vaurioita (esim. eteisen suureneminen tai kardiomyopatia), jotka lisäisivät aivohalvauksen riskiä.
11. 12-kytkentäinen EKG: Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet, mukaan lukien Bazettin korjattu QT-aika (QTc), joka on yli 450 ms miehillä ja 470 ms naisilla; yli 65-vuotiailla osallistujilla: 470 ms (atrioventrikulaarinen [AV]-katkos I° sallittu; oikeanpuoleinen haarakimppu [RBBB] sallittu).
12. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≥ 2 kertaa normaalin yläraja tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≥ 3 kertaa normaalin yläraja tai lähtötilanteen kokonaisbilirubiini ≥ 2 kertaa normaalin yläraja.
13. Kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (jos varmistetaan uusintatestissä).
14. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet virtsan analyysissä.
15. Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio historiassa, hepatiitti B -infektio viimeisen vuoden aikana, hepatiitti C -infektio, jota ei ole hoidettu riittävästi, tai keskushermoston spirokeettiinfektio (esim. kuppa, Lyme tai borrelioosi).
16. Tunnetut allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi tutkimuslääkkeelle tai sen apuaineille (katso nykyiset tutkijan esitteet [IB]) tai herkkyys tutkimuslääke-spesifisille PET-kuvantamisaineille.
17. Hoito immunosuppressiivisilla lääkkeillä (esim. systeemisillä kortikosteroideilla) 90 päivän sisällä ennen CRI:n aloitus- ja lähtötilanteen (V2) käyntiä (paikalliset ja nenän kautta käytettävät kortikosteroidit ja inhaloitavat kortikosteroidit astman hoitoon ovat sallittuja) tai kemoterapeuttisilla aineilla pahanlaatuisten kasvainten hoitoon viimeisen 3 vuoden aikana.
18. Nykyiset kliinisesti merkittävät kilpirauhasen toiminnan poikkeavuudet tai kliinisesti merkittävä B12-vitamiinin puutos.
19. Seulonta hemoglobiini A1c (HbA1c) > 8 % (uudelleenmittaus on sallittu, jos se on hieman kohonnut) tai huonosti hallinnassa insuliinista riippuvainen diabetes (mukaan lukien hypoglykeemiset jaksot). Osallistujat voidaan seuloa uudelleen 3 kuukauden kuluttua diabeteksen hallinnan optimoimiseksi.
20. Sairaala liikalihavuus, johon liittyy merkittäviä muita sairauksia tai joka estäisi magneettikuvauksen.
21. Antikoagulanttien (esim. varfariini, dabigatraani, rivaroksabaani tai apiksabaani) nykyinen käyttö. Pienen annoksen (< 325 mg) aspiriinin päivittäinen käyttö ei ole poissulkevaa.
22. Ollut altistettu monoklonaaliselle vasta-aineelle, joka kohdistuu Aβ-peptidiin viimeisten 6 kuukauden tai 5 puoliintumisajan kuluessa seulonnasta sen mukaan, kumpi on pidempi.
23. Sai mitä tahansa muuta tutkittavaa farmakologista hoitoa 3 kuukauden kuluessa seulonnasta tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi.
24. Riittävän laskimon pääsyn puute.
25. Kliinisesti merkitykselliset hematologian, koagulaation tai kliinisen kemian poikkeavuudet.
26. Aiemmat syövät viimeisten 3 vuoden aikana, paitsi tyvisolusyöpä, ei-levyepiteelisyöpä, eturauhassyöpä tai karsinooma in situ ilman merkittävää etenemistä viimeisen 2 vuoden aikana.
27. Mikä tahansa muu lääketieteellinen tila, jonka voidaan odottaa etenevän, uusiutuvan tai muuttuvan siinä määrin, että se voi merkittävästi vääristää osallistujan kliinisen tai henkisen tilan arviointia tai asettaa osallistujan erityiseen riskiin.
28. Osallistui tällä hetkellä tai seulontaa edeltävän kuukauden aikana kliiniseen tutkimukseen, mukaan lukien ei-farmakologinen tutkimus, ilman ennakkohyväksyntää.
29. Positiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti tai suunnittelee raskautta tutkimuksen aikana.
30. Tällä hetkellä imetys. Osallistujien on suostuttava pidättäytymään imettämästä allekirjoitetun ICF:n alkamisesta 16 viikkoon viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
31. Osallistujat, joilla on "hollantilainen" APP E693Q -mutaatio.
32. CRI Entry -käynnin ja lähtötilanteen käynnin (V2) toimenpiteitä ei voida suorittaa täysin loppuun sopivilla kognitiivisilla ja kliinisillä pisteillä (esim. lievä dementia).