Eine Studie über potenzielle krankheitsmodifizierende Behandlungen bei Personen mit einem Risiko für oder mit einer Form von früh einsetzender AD, die durch eine genetische Mutation verursacht wird (DIAN-TU)

Einschlusskriterien:

1. Die Einverständniserklärung (ICF) wird vom Teilnehmer und Studienpartner oder gegebenenfalls vom rechtlich zulässigen Vertreter des Teilnehmers (LAR) gemäß den lokalen Vorschriften für die ICF und gegebenenfalls den kognitiven Run-in von DIAN-TU unterzeichnet und datiert (CRI) ICF und/oder länderspezifische ICFs.
2. Der Teilnehmer ist mindestens 18 Jahre alt.
3. Frauen im gebärfähigen Alter, deren Partner nicht sterilisiert ist, müssen zustimmen, wirksame Verhütungsmaßnahmen (z. B. hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz, Barrieremethode mit Spermizid) vom Screening-Besuch (V1) bis 16 Wochen nach der letzten Dosis anzuwenden Medikament studieren.

4. Teilnehmer müssen Mutationsstatus und EYO-Kriterien erfüllen:

   1. Der Teilnehmer ist Träger einer Mutation in einem APP-, PSEN1- oder PSEN2-Gen, das mit DIAD assoziiert ist, oder er kennt seinen Mutationsstatus nicht und hat eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, eine AD-verursachende Mutation zu haben (z. B. Elternteil oder biologisches Geschwister, das klinisch betroffen ist). mit bekannter AD-verursachender Mutation in der Familie).
   2. Der Teilnehmer ist -25 bis -11 EYO, basierend auf seinem Mutationstyp oder Familienstammbaum (zur Berechnung von EYO siehe Global Manual of Operations).

   Hinweis: Wenn der gefährdete Elternteil zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie durch bestätigte Gentests als Nicht-Träger eingestuft wird, wird der Teilnehmer zurückgezogen.

5. Der kognitive Status des Teilnehmers ist normal (CDR 0).
6. Die bestätigte Hauptsprache des Teilnehmers ist eine von der DIAN-TU-Studie zugelassene Sprache.
7. Der Teilnehmer verfügt über angemessene visuelle und auditive Fähigkeiten, um alle Aspekte der kognitiven und klinischen Bewertungen durchzuführen.
8. Wenn der Teilnehmer mindestens 30 Tage vor dem CRI-Eintrittsbesuch und dem Screening-Besuch (V1) stabile Dosen von Medikamenten zur Behandlung von nicht ausgeschlossenen Erkrankungen erhält, mit Ausnahme von Medikamenten, die für episodische Erkrankungen (z. B. Migräne) eingenommen werden Therapieabbruch, Antibiotika und andere Medikamente für Erkrankungen der oberen Atemwege und des Magen-Darm-Trakts).
9. Der Teilnehmer hat einen Studienpartner, der nach Einschätzung des PI genaue Informationen über die kognitiven und funktionalen Fähigkeiten des Teilnehmers liefern kann, der sich bereit erklärt, bei den Studienbesuchen Informationen bereitzustellen, die den Input des Studienpartners zum Ausfüllen der Skala erfordern, und der die erforderliche ICF unterzeichnet, falls zutreffend.
10. Der Teilnehmer stimmt zu, ab dem Zeitpunkt des Screenings (V1) für einen Studienmedikamentenarm, für die Dauer der Studie und für 1 Jahr nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Blut oder Blutprodukte für Transfusionen zu spenden. Die Spende von Blut oder Blutprodukten zur Transfusion ist während der CRI-Periode erlaubt.
11. Nach Meinung des PI ist der Teilnehmer konform und hat eine hohe Wahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen.
12. Der Teilnehmer ist in der Lage und bereit, alle studienbezogenen Tests, Bewertungen und Verfahren durchzuführen.

Ausschlusskriterien:

1. Signifikante neurologische Erkrankung (außer AD) oder psychiatrische Erkrankung, die derzeit oder während der Studie die Kognition oder die Fähigkeit des Teilnehmers, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen kann. Dazu gehören Erkrankungen wie: kürzlich aufgetretenes oder schweres Kopftrauma, das kognitive Veränderungen verursacht, Anfallsleiden, andere neurodegenerative Erkrankungen als DIAD, Hydrozephalus, zerebrales/spinales Hämatom, entzündliche Erkrankung, ZNS-Infektion (z. B. Enzephalitis oder Meningitis), Neoplasma, toxische Exposition, Stoffwechselstörung (einschließlich hypoxischer oder hypoglykämischer Episoden) oder endokriner Störung; psychiatrische Störungen wie Schizophrenie, schizoaffektive Störung, bipolare Störung oder schwere Depression oder jede andere psychiatrische Erkrankung/Störung, die die kooperative Teilnahme des Teilnehmers erheblich beeinträchtigen könnte (z. B. ausgeprägte Angst, Unruhe oder Verhaltensprobleme). Erkrankungen, die medizinisch kontrolliert werden, oder entfernte Anamnese dieser Erkrankungen (z. B. Anamnese von Fieberkrämpfen in der Kindheit), die die kognitive Funktion und die Einhaltung der Studienverfahren wahrscheinlich nicht beeinträchtigen, sind kein Ausschlusskriterium.
2. Bei hohem Suizidrisiko, z. B. signifikante Suizidgedanken oder -versuch innerhalb der letzten 12 Monate, aktuelle schwere Depression (wie in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition [DSM-V] definiert) oder erhöhtes Suizidrisiko basierend auf Screening Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Eine aktuelle stabile leichte Depression oder die aktuelle Einnahme von Antidepressiva ist kein Ausschlusskriterium.
3. Vorgeschichte eines klinisch offensichtlichen Schlaganfalls oder Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Karotis- oder vertebrobasilären Stenose, Plaque oder eines anderen prominenten Risikofaktors für Schlaganfall oder Hirnblutung (einschließlich Vorhofflimmern und Antikoagulation, dokumentierte transiente ischämische Attacke [TIA] in den letzten 12 Monaten). Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 325 mg täglich) ist nicht ausgeschlossen.
4. Alkohol- oder Substanzkonsum, der ausreicht, um die DSM-V-Kriterien derzeit oder innerhalb des letzten Jahres zu erfüllen.
5. Anamnese oder MRT-Scan des Gehirns bei Studienbeginn, der auf eine andere signifikante Anomalie hinweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf > 5 eindeutige Mikroblutungen, Anamnese oder Nachweis einer einzelnen früheren Blutung > 1 cm3, 2 oder mehr subkortikale Infarkte, Nachweis eines einzelnen früheren kortikalen Infarkts > 1 cm3, Anzeichen einer Gehirnkontusion, Enzephalomalazie, Aneurysmen, vaskuläre Fehlbildungen, Subduralhämatome oder raumfordernde Läsionen (z. B. Arachnoidalzysten oder Hirntumore wie Meningiome), Hydrozephalus (außer Hydrozephalus ex vacuo). Geringfügige oder klinisch unbedeutende bildgebende Befunde sind kein Ausschlusskriterium. Teilnehmer mit > 5 eindeutigen Mikroblutungen oder > 1 Bereich mit leptomeningealer Hämosiderose werden von Fall zu Fall vom PI des Standorts oder dem designierten Unterprüfer und dem PAL und dem medizinischen Direktor oder Beauftragten bewertet.
6. Vorhandensein von Herzschrittmachern, Aneurysmaclips, künstlichen Herzklappen, Ohrimplantaten oder metallischen Fremdkörpern in Augen, Haut oder Körper, die eine MRT-Untersuchung ausschließen würden.
7. Unkontrollierte Hypertonie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (z. B. anhaltender systolischer Blutdruck [BP] > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
8. Myokardinfarkt oder andere myokardiale ischämische Ereignisse innerhalb der letzten 2 Jahre.
9. Herzinsuffizienz, die zu einer Einschränkung der körperlichen Aktivität führt (z. B. funktionelle Klassifikation der New York Heart Association [NYHA] Stufe 2 oder höher).
10. Anamnestisches Vorhofflimmern, sofern es nicht länger als 1 Jahr zurückliegt, und keine strukturellen Läsionen (z. B. Vorhofvergrößerung oder Kardiomyopathie), die das Schlaganfallrisiko erhöhen würden.
11. 12-Kanal-EKG: Klinisch signifikante Anomalien, einschließlich Bazetts korrigiertes QT (QTc)-Intervall von mehr als 450 ms bei Männern und 470 ms bei Frauen; bei Teilnehmern über 65 Jahren: 470 ms (atrioventrikulärer [AV]-Block I° erlaubt; Rechtsschenkelblock [RBBB] erlaubt).
12. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 2-mal die Obergrenze des Normalwerts oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts oder Gesamtbilirubin zu Studienbeginn ≥ 2-mal die Obergrenze des Normalwerts.
13. Kreatinin-Clearance niedriger als 30 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel (falls bei Wiederholungstest bestätigt).
14. Klinisch signifikante Anomalien bei der Urinanalyse.
15. Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion innerhalb des letzten Jahres, Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Infektion, die nicht angemessen behandelt wurde, oder Vorgeschichte einer Spirochäteninfektion des ZNS (z. B. Syphilis, Lyme oder Borreliose).
16. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder seinen Hilfsstoffen (siehe aktuelle Prüfarztbroschüren [IB]) oder Empfindlichkeit gegenüber studienmedikamentspezifischen PET-Bildgebungsmitteln.
17. Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten (z. B. systemischen Kortikosteroiden) innerhalb von 90 Tagen vor dem CRI-Eintritt und Baseline (V2)-Besuch (topische und nasale Kortikosteroide und inhalative Kortikosteroide für Asthma sind zulässig) oder Chemotherapeutika für Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre.
18. Aktuelle klinisch signifikante Anomalien der Schilddrüsenfunktion oder klinisch signifikanter Mangel an Vitamin B12.
19. Screening von Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8 % (erneute Testung ist zulässig, wenn leicht erhöht) oder schlecht eingestellter insulinabhängiger Diabetes (einschließlich hypoglykämischer Episoden). Die Teilnehmer können nach 3 Monaten erneut untersucht werden, um eine Optimierung der Diabeteskontrolle zu ermöglichen.
20. Krankhafte Adipositas mit signifikanten Komorbiditäten oder die eine MRT-Bildgebung ausschließen würden.
21. Aktuelle Anwendung von Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban). Die tägliche Einnahme von niedrig dosiertem (< 325 mg) Aspirin ist nicht ausgeschlossen.
22. Wurden innerhalb der letzten 6 Monate oder 5 Halbwertszeiten ab dem Screening, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, einem monoklonalen Antikörper ausgesetzt, der auf das Aβ-Peptid abzielt.
23. Erhalt einer anderen pharmakologischen Prüfbehandlung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
24. Fehlender venöser Zugang.
25. Klinisch relevante Anomalien in Hämatologie, Gerinnung oder klinischer Chemie.
26. Krebs in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre, außer Basalzellkarzinom, nicht-plattenepitheliales Hautkarzinom, Prostatakrebs oder Carcinoma in situ ohne signifikante Progression in den letzten 2 Jahren.
27. Jede andere Erkrankung, von der erwartet werden kann, dass sie fortschreitet, wiederkehrt oder sich in einem solchen Ausmaß verändert, dass sie die Beurteilung des klinischen oder mentalen Zustands des Teilnehmers in erheblichem Maße beeinflussen oder den Teilnehmer einem besonderen Risiko aussetzen könnte.
28. Derzeit oder innerhalb des letzten Monats vor dem Screening ohne vorherige Genehmigung an einer klinischen Studie, einschließlich einer nichtpharmakologischen Studie, teilgenommen.
29. Positiver Schwangerschaftstest im Urin oder Serum oder Pläne, während der Studie schwanger zu werden.
30. Momentan stillen. Die Teilnehmer müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF bis 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zu stillen.
31. Teilnehmer mit der „Dutch“-APP E693Q-Mutation.
32. CRI Entry Visit und Baseline Visit (V2)-Verfahren mit angemessenen kognitiven und klinischen Scores für die Eignung (z. B. leichte Demenz) nicht vollständig abschließen können.