Uno studio sui potenziali trattamenti che modificano la malattia in individui a rischio o con un tipo di AD ad esordio precoce causato da una mutazione genetica (DIAN-TU)

Criterio di inclusione:

1. Il modulo di consenso informato (ICF) è firmato e datato dal partecipante e dal partner dello studio, o dal rappresentante legalmente riconosciuto (LAR) del partecipante, se applicabile, secondo le normative locali per l'ICF e, se applicabile, il run-in cognitivo DIAN-TU (CRI) ICF e/o ICF specifici per paese.
2. Il partecipante ha almeno 18 anni.
3. Le donne in età fertile, se il partner non è sterilizzato, devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci (ad es. contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale, metodo di barriera con spermicida) dalla visita di screening (V1) fino a 16 settimane dopo l'ultima dose di farmaco in studio.

4. I partecipanti devono soddisfare lo stato di mutazione e i criteri EYO:

   1. Il partecipante è portatore di una mutazione in un gene APP, PSEN1 o PSEN2 associato a DIAD o non conosce il proprio stato di mutazione e ha una probabilità del 50% di avere una mutazione che causa l'AD (ad esempio, genitore o fratello biologico clinicamente affetto con nota mutazione che causa AD in famiglia).
   2. Il partecipante è compreso tra -25 e -11 EYO in base al tipo di mutazione o al pedigree familiare (fare riferimento al Global Manual of Operations per il calcolo di EYO).

   Nota: se il genitore a rischio è ritenuto non portatore attraverso test genetici confermati in qualsiasi momento durante lo studio, il partecipante verrà ritirato.

5. Lo stato cognitivo del partecipante è normale (CDR 0).
6. La lingua principale confermata del partecipante è una lingua approvata dallo studio DIAN-TU.
7. Il partecipante ha adeguate capacità visive e uditive per eseguire tutti gli aspetti delle valutazioni cognitive e cliniche.
8. Se il partecipante riceve dosi stabili di farmaci per il trattamento di condizioni mediche non escluse per almeno 30 giorni prima della visita di ingresso CRI e della visita di screening (V1) ad eccezione dei farmaci assunti per condizioni episodiche (ad esempio, emicrania terapia abortiva, antibiotici e altri farmaci per disturbi delle vie respiratorie superiori e gastrointestinali).
9. Il partecipante ha un partner di studio che, a giudizio del PI, può fornire informazioni accurate sulle capacità cognitive e funzionali del partecipante, che accetta di fornire informazioni alle visite di studio che richiedono il contributo del partner di studio per il completamento della scala e che firma l'ICF necessario, se applicabile.
10. Il partecipante accetta di non donare sangue o emoderivati ​​per trasfusioni dal momento dello Screening (V1) per un braccio del farmaco in studio, per la durata dello studio e per 1 anno dopo la dose finale del farmaco in studio. La donazione di sangue o emoderivati ​​per trasfusioni è consentita durante il periodo CRI.
11. Secondo il PI, il partecipante sarà conforme e avrà un'alta probabilità di completare lo studio.
12. Il partecipante è in grado e disposto a completare tutti i test, le valutazioni e le procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Malattia neurologica significativa (diversa dall'AD) o malattia psichiatrica che può attualmente o durante lo studio influenzare la cognizione o la capacità del partecipante di completare lo studio. Ciò includerebbe disturbi come: trauma cranico recente o grave che causa cambiamento cognitivo, disturbo convulsivo, malattia neurodegenerativa diversa dal DIAD, idrocefalo, ematoma cerebrale/spinale, malattia infiammatoria, infezione del sistema nervoso centrale (ad esempio, encefalite o meningite), neoplasia, esposizione tossica, disturbo metabolico (inclusi episodi ipossici o ipoglicemici) o disturbo endocrino; disturbi psichiatrici come schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare o depressione maggiore, o qualsiasi altra condizione/disturbo psichiatrico che potrebbe interferire in modo significativo con la partecipazione cooperativa del partecipante (ad esempio, ansia prominente, agitazione o problemi comportamentali). I disturbi che sono controllati dal punto di vista medico o la storia remota di questi disturbi (ad esempio, storia di convulsioni febbrili nell'infanzia) che non è probabile interferiscano con la funzione cognitiva e la conformità con le procedure di studio non sono esclusi.
2. Ad alto rischio di suicidio, ad esempio, significativa ideazione o tentativo di suicidio negli ultimi 12 mesi, depressione maggiore in corso (come definita nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione [DSM-V]) o aumento del rischio di suicidio in base allo screening Columbia Scala di valutazione della gravità del suicidio (C-SSRS). L'attuale lieve depressione stabile o l'uso corrente di farmaci antidepressivi non sono esclusivi.
3. Storia di ictus clinicamente evidente o storia di stenosi carotidea o vertebrobasilare clinicamente importante, placca o altro importante fattore di rischio per ictus o emorragia cerebrale (inclusi fibrillazione atriale e anticoagulanti, attacco ischemico transitorio documentato [TIA] negli ultimi 12 mesi). L'aspirina a basso dosaggio (≤ 325 mg al giorno) non è esclusa.
4. Uso di alcol o sostanze sufficiente a soddisfare i criteri del DSM-V attualmente o nell'ultimo anno.
5. Anamnesi o visita di base della risonanza magnetica cerebrale indicativa di qualsiasi altra anomalia significativa, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, > 5 microemorragie definite, anamnesi o evidenza di una singola emorragia precedente > 1 cm3, 2 o più infarti sottocorticali, evidenza di un singolo precedente infarto corticale > 1 cm3, evidenza di contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurismi, malformazioni vascolari, ematoma subdurale o lesioni occupanti spazio (ad es. cisti aracnoidee o tumori cerebrali, come meningioma), idrocefalo (diverso dall'idrocefalo ex vacuo). Reperti di imaging minori o clinicamente insignificanti non sono esclusivi. I partecipanti con> 5 microemorragie definite o> 1 area di emosiderosi leptomeningea saranno valutati caso per caso dal PI del sito o dal sub-ricercatore designato e dal PAL e dal direttore medico o designato.
6. Presenza di pacemaker, clip per aneurisma, valvole cardiache artificiali, protesi auricolari o oggetti metallici estranei negli occhi, nella pelle o nel corpo che potrebbero precludere la scansione MRI.
7. Ipertensione incontrollata nei 6 mesi precedenti lo screening (ad esempio, pressione arteriosa sistolica sostenuta [PA] > 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 95 mm Hg).
8. Infarto del miocardio o altri eventi ischemici del miocardio negli ultimi 2 anni.
9. Insufficienza cardiaca che si traduce in una limitazione dell'attività fisica (ad esempio, classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA] stadio 2 o superiore).
10. Storia di fibrillazione atriale a meno che non sia più di 1 anno fa e nessuna lesione strutturale (ad esempio, ingrossamento atriale o cardiomiopatia) che potrebbe aumentare il rischio di ictus.
11. ECG a 12 derivazioni: anomalie clinicamente significative compreso l'intervallo QT corretto di Bazett (QTc) superiore a 450 msec per i maschi e 470 msec per le femmine; nei partecipanti di età superiore a 65 anni: 470 msec (blocco atrioventricolare [AV] I° consentito; blocco di branca destra [RBBB] consentito).
12. Alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2 volte il limite superiore della norma o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore della norma o bilirubina totale al basale ≥ 2 volte il limite superiore della norma.
13. Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (se confermata al nuovo test).
14. Anomalie clinicamente significative nell'analisi delle urine.
15. Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), storia di infezione da epatite B nell'ultimo anno, storia di infezione da epatite C che non è stata adeguatamente trattata o storia di infezione da spirochete del sistema nervoso centrale (ad esempio, sifilide, Lyme o borreliosi).
16. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza al farmaco in studio o ai suoi eccipienti (vedere gli attuali opuscoli del ricercatore [IB]) o sensibilità agli agenti di imaging PET specifici del farmaco in studio.
17. Trattamento con farmaci immunosoppressori (ad es. Corticosteroidi sistemici) entro 90 giorni prima della visita CRI Entry and Baseline (V2) (sono consentiti corticosteroidi topici e nasali e corticosteroidi inalatori per l'asma) o agenti chemioterapici per tumori maligni negli ultimi 3 anni.
18. Attuali anomalie clinicamente significative della funzione tiroidea o carenza clinicamente significativa di vitamina B12.
19. Screening dell'emoglobina A1c (HbA1c) > 8% (la ripetizione del test è consentita se leggermente elevata) o diabete insulino-dipendente scarsamente controllato (inclusi episodi ipoglicemici). I partecipanti possono essere riesaminati dopo 3 mesi per consentire l'ottimizzazione del controllo del diabete.
20. Obesità patologica con comorbidità significative o che precluderebbe l'imaging MRI.
21. Uso corrente di anticoagulanti (ad esempio warfarin, dabigatran, rivaroxaban o apixaban). L'uso quotidiano di aspirina a basso dosaggio (< 325 mg) non è escluso.
22. Sono stati esposti a un anticorpo monoclonale mirato al peptide Aβ negli ultimi 6 mesi o 5 emivite dallo screening, a seconda di quale sia il più lungo.
23. - Ricevuto qualsiasi altro trattamento farmacologico sperimentale entro 3 mesi dallo screening o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo.
24. Mancanza di accesso venoso sufficiente.
25. Anomalie clinicamente rilevanti in ematologia, coagulazione o chimica clinica.
26. - Storia di cancro negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali, del carcinoma cutaneo non squamoso, del carcinoma della prostata o del carcinoma in situ senza progressione significativa negli ultimi 2 anni.
27. Qualsiasi altra condizione medica che potrebbe progredire, ripresentarsi o cambiare a tal punto da poter influenzare in misura significativa la valutazione dello stato clinico o mentale del partecipante o mettere il partecipante a rischio speciale.
28. Attualmente, o nell'ultimo mese prima dello screening, ha partecipato a uno studio clinico, incluso uno studio non farmacologico, senza previa approvazione.
29. Test di gravidanza positivo su urina o siero o prevede una gravidanza durante lo studio.
30. Attualmente allattamento. I partecipanti devono accettare di astenersi dall'allattamento al seno dal momento dell'ICF firmato fino a 16 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
31. Partecipanti con la mutazione APP E693Q "olandese".
32. Impossibile completare completamente le procedure di visita di ingresso CRI e visita di base (V2) con punteggi cognitivi e clinici appropriati per l'idoneità (ad es. Demenza lieve).