Une étude des traitements modificateurs potentiels de la maladie chez les personnes à risque ou atteintes d'un type de maladie d'Alzheimer précoce causée par une mutation génétique (DIAN-TU)

Critère d'intégration:

1. Le formulaire de consentement éclairé (ICF) est signé et daté par le participant et le partenaire de l'étude, ou par le représentant légalement acceptable (LAR) du participant, le cas échéant, conformément aux réglementations locales pour l'ICF et, le cas échéant, le run-in cognitif DIAN-TU (CRI) ICF et/ou ICF spécifiques au pays.
2. Le participant a au moins 18 ans.
3. Les femmes en âge de procréer, si le partenaire n'est pas stérilisé, doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces (par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, abstinence sexuelle, méthode de barrière avec spermicide) de la visite de dépistage (V1) jusqu'à 16 semaines après la dernière dose de médicament à l'étude.

4. Les participants doivent remplir le statut de mutation et les critères EYO :

   1. Le participant est porteur d'une mutation dans un gène APP, PSEN1 ou PSEN2 associé à DIAD ou ne connaît pas son statut de mutation et a 50 % de chances d'avoir une mutation causant la maladie d'Alzheimer (par exemple, un parent ou un frère biologique cliniquement affecté avec une mutation causant la MA connue dans la famille).
   2. Le participant est de -25 à -11 EYO en fonction de son type de mutation ou de son pedigree familial (reportez-vous au Global Manual of Operations pour le calcul de l'EYO).

   Remarque : Si le parent à risque est considéré comme non porteur par des tests génétiques confirmés à tout moment de l'étude, le participant sera retiré.

5. L'état cognitif du participant est normal (CDR 0).
6. La langue principale confirmée du participant est une langue approuvée par l'étude DIAN-TU.
7. Le participant a des capacités visuelles et auditives adéquates pour effectuer tous les aspects des évaluations cognitives et cliniques.
8. Si le participant reçoit des doses stables de médicaments pour le traitement de conditions médicales non exclues pendant au moins 30 jours avant la visite d'entrée CRI et la visite de dépistage (V1), à l'exception des médicaments pris pour des conditions épisodiques (par exemple, la migraine thérapie abortive, antibiotiques et autres médicaments pour les affections des voies respiratoires supérieures et gastro-intestinales).
9. Le participant a un partenaire d'étude qui, de l'avis du CP, peut fournir des informations précises sur les capacités cognitives et fonctionnelles du participant, qui accepte de fournir des informations lors des visites d'étude qui nécessitent la participation du partenaire d'étude pour l'achèvement de l'échelle, et qui signe l'ICF nécessaire, si en vigueur.
10. Le participant s'engage à ne pas donner de sang ou de produits sanguins à des fins de transfusion à partir du moment du dépistage (V1) pour un groupe de médicaments à l'étude, pendant la durée de l'étude et pendant 1 an après la dernière dose du médicament à l'étude. Le don de sang ou de produits sanguins à des fins de transfusion est autorisé pendant la période d'IRC.
11. De l'avis du PI, le participant sera conforme et aura une forte probabilité de terminer l'étude.
12. Le participant est capable et disposé à effectuer tous les tests, évaluations et procédures liés à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Maladie neurologique importante (autre que la MA) ou maladie psychiatrique qui peut actuellement ou pendant l'étude affecter la cognition ou la capacité du participant à terminer l'étude. Cela comprendrait des troubles tels que : traumatisme crânien récent ou grave entraînant des changements cognitifs, troubles épileptiques, maladie neurodégénérative autre que DIAD, hydrocéphalie, hématome cérébral/rachidien, maladie inflammatoire, infection du SNC (par exemple, encéphalite ou méningite), néoplasme, exposition toxique, trouble métabolique (y compris épisodes hypoxiques ou hypoglycémiques) ou trouble endocrinien ; troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le trouble schizo-affectif, le trouble bipolaire ou la dépression majeure, ou tout autre état/trouble psychiatrique qui pourrait interférer de manière significative avec la participation coopérative du participant (par exemple, anxiété importante, agitation ou problèmes de comportement). Les troubles contrôlés médicalement ou des antécédents à distance de ces troubles (par exemple, des antécédents de convulsions fébriles dans l'enfance) qui ne sont pas susceptibles d'interférer avec la fonction cognitive et le respect des procédures de l'étude ne sont pas exclusifs.
2. À risque élevé de suicide, par exemple, idées ou tentatives suicidaires importantes au cours des 12 derniers mois, dépression majeure actuelle (telle que définie dans le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition [DSM-V]) ou risque accru de suicide selon le dépistage Columbia Échelle d'évaluation de la gravité du suicide (C-SSRS). La dépression légère stable actuelle ou l'utilisation actuelle d'antidépresseurs n'est pas exclusive.
3. Antécédents d'accident vasculaire cérébral cliniquement évident ou antécédents de sténose carotidienne ou vertébrobasilaire cliniquement importante, de plaque ou d'un autre facteur de risque important d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie cérébrale (y compris fibrillation auriculaire et anticoagulation, accident ischémique transitoire [AIT] documenté au cours des 12 derniers mois). L'aspirine à faible dose (≤ 325 mg par jour) n'est pas exclusive.
4. Consommation d'alcool ou de substances suffisante pour répondre aux critères du DSM-V actuellement ou au cours de l'année écoulée.
5. Antécédents ou visite de référence IRM cérébrale indiquant toute autre anomalie significative, y compris, mais sans s'y limiter, > 5 microhémorragies définies, antécédents ou preuve d'une seule hémorragie antérieure > 1 cm3, 2 infarctus sous-corticaux ou plus, preuve d'un seul infarctus cortical antérieur > 1 cm3, preuve d'une contusion cérébrale, encéphalomalacie, anévrismes, malformations vasculaires, hématome sous-dural ou lésions occupant de l'espace (par exemple, kystes arachnoïdiens ou tumeurs cérébrales, telles que méningiome), hydrocéphalie (autre que l'hydrocéphalie ex vacuo). Les résultats d'imagerie mineurs ou cliniquement insignifiants ne sont pas exclusifs. Les participants avec > 5 microhémorragies définies ou > 1 zone d'hémosidérose leptoméningée seront évalués au cas par cas par le PI du site ou le sous-investigateur désigné et le PAL et le directeur médical ou la personne désignée.
6. Présence de stimulateurs cardiaques, de clips d'anévrisme, de valves cardiaques artificielles, d'implants auriculaires ou d'objets métalliques étrangers dans les yeux, la peau ou le corps qui empêcheraient l'examen IRM.
7. Hypertension non contrôlée dans les 6 mois précédant le dépistage (par exemple, pression artérielle systolique [TA] soutenue > 160 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
8. Infarctus du myocarde ou autres événements ischémiques du myocarde au cours des 2 dernières années.
9. Insuffisance cardiaque entraînant une limitation de l'activité physique (par exemple, selon la classification fonctionnelle de stade 2 ou supérieur de la New York Heart Association [NYHA]).
10. Antécédents de fibrillation auriculaire, sauf s'il y a plus d'un an, et aucune lésion structurelle (par exemple, hypertrophie auriculaire ou cardiomyopathie) qui augmenterait le risque d'AVC.
11. ECG à 12 dérivations : anomalies cliniquement significatives, y compris intervalle QT corrigé de Bazett (QTc) supérieur à 450 msec pour les hommes et à 470 msec pour les femmes ; chez les participants de plus de 65 ans : 470 msec (bloc auriculo-ventriculaire [AV] I° autorisé ; bloc de branche droit [RBBB] autorisé).
12. Alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale ou aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale ou Bilirubine totale initiale ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale.
13. Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (si confirmée lors d'un nouveau test).
14. Anomalies cliniquement significatives de l'analyse d'urine.
15. Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), antécédents d'infection par l'hépatite B au cours de la dernière année, antécédents d'infection par l'hépatite C qui n'a pas été traitée de manière adéquate ou antécédents d'infection à spirochètes du SNC (par exemple, syphilis, Lyme ou borréliose).
16. Allergies connues, hypersensibilité ou intolérance au médicament à l'étude ou à ses excipients (voir les brochures de l'investigateur actuelles [IB]) ou sensibilité aux agents d'imagerie TEP spécifiques au médicament à l'étude.
17. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs (p.
18. Anomalies actuelles cliniquement significatives de la fonction thyroïdienne ou carence cliniquement significative en vitamine B12.
19. Dépistage d'hémoglobine A1c (HbA1c) > 8 % (un nouveau test est autorisé si légèrement élevé) ou d'un diabète insulino-dépendant mal contrôlé (y compris les épisodes hypoglycémiques). Les participants peuvent être redépistés après 3 mois pour permettre l'optimisation du contrôle du diabète.
20. Obésité morbide avec comorbidités importantes ou qui empêcherait l'imagerie IRM.
21. Utilisation actuelle d'anticoagulants (par exemple, warfarine, dabigatran, rivaroxaban ou apixaban). L'utilisation quotidienne d'aspirine à faible dose (< 325 mg) n'est pas exclusive.
22. Avoir été exposé à un anticorps monoclonal ciblant le peptide Aβ au cours des 6 derniers mois ou 5 demi-vies depuis le dépistage, selon la plus longue.
23. A reçu tout autre traitement pharmacologique expérimental dans les 3 mois suivant le dépistage ou 5 demi-vies, selon la plus longue.
24. Manque d'accès veineux suffisant.
25. Anomalies cliniquement pertinentes de l'hématologie, de la coagulation ou de la chimie clinique.
26. Antécédents de cancer au cours des 3 dernières années, sauf carcinome basocellulaire, carcinome cutané non épidermoïde, cancer de la prostate ou carcinome in situ sans progression significative au cours des 2 dernières années.
27. Toute autre condition médicale dont on pourrait s'attendre à ce qu'elle progresse, se reproduise ou change à un point tel qu'elle pourrait biaiser l'évaluation de l'état clinique ou mental du participant à un degré significatif ou exposer le participant à un risque particulier.
28. Actuellement, ou au cours du dernier mois précédant le dépistage, a participé à une étude clinique, y compris une étude non pharmacologique, sans approbation préalable.
29. Test de grossesse urinaire ou sérique positif ou projet de tomber enceinte pendant l'étude.
30. En cours d'allaitement. Les participants doivent accepter de s'abstenir d'allaiter à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 16 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
31. Participants avec la mutation "néerlandaise" APP E693Q.
32. Incapable de terminer complètement les procédures de visite d'entrée et de visite de référence (V2) de l'IRC avec des scores cognitifs et cliniques appropriés pour l'éligibilité (par exemple, démence légère).