Badanie potencjalnego leczenia modyfikującego chorobę u osób zagrożonych lub z typem AD o wczesnym początku spowodowanym mutacją genetyczną (DIAN-TU)

Kryteria przyjęcia:

1. Formularz świadomej zgody (ICF) jest podpisany i opatrzony datą przez uczestnika i partnera badania lub, w stosownych przypadkach, przez prawnie akceptowalnego przedstawiciela uczestnika (LAR), zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi ICF i, w stosownych przypadkach, badania poznawczego DIAN-TU (CRI) ICF i/lub ICF specyficzne dla danego kraju.
2. Uczestnik ma co najmniej 18 lat.
3. Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli partner nie został wysterylizowany, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (np. antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, wstrzemięźliwość seksualna, metoda barierowa ze środkiem plemnikobójczym) od wizyty przesiewowej (V1) do 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badany lek.

4. Uczestnicy muszą spełniać kryteria statusu mutacji i EYO:

   1. Uczestnik jest nosicielem mutacji w genie APP, PSEN1 lub PSEN2, która jest związana z DIAD lub nie zna statusu swojej mutacji i ma 50% szans na mutację powodującą AD (np. ze znaną mutacją powodującą AD w rodzinie).
   2. Uczestnik ma -25 do -11 EYO w oparciu o typ mutacji lub rodowód rodziny (patrz Global Manual of Operations w celu obliczenia EYO).

   Uwaga: Jeśli rodzic z grupy ryzyka zostanie uznany za niebędącego nosicielem na podstawie potwierdzonych badań genetycznych w dowolnym momencie badania, uczestnik zostanie wycofany.

5. Stan poznawczy uczestnika jest prawidłowy (CDR 0).
6. Potwierdzony podstawowy język uczestnika to język zatwierdzony przez DIAN-TU.
7. Uczestnik posiada odpowiednie zdolności wzrokowe i słuchowe do przeprowadzenia wszystkich aspektów oceny poznawczej i klinicznej.
8. Jeśli uczestnik otrzymuje stałe dawki leków do leczenia niewykluczonych schorzeń przez co najmniej 30 dni przed wizytą wstępną CRI i wizytą przesiewową (V1), z wyjątkiem leków przyjmowanych w przypadku stanów epizodycznych (np. nieskuteczna terapia, antybiotyki i inne leki na dolegliwości górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego).
9. Uczestnik ma partnera badawczego, który w ocenie PI może dostarczyć dokładnych informacji na temat zdolności poznawczych i funkcjonalnych uczestnika, który zgadza się udzielać informacji podczas wizyt studyjnych, które wymagają wkładu partnera badawczego w celu wypełnienia skali i który podpisuje niezbędny ICF, jeśli odpowiedni.
10. Uczestnik zgadza się nie oddawać krwi ani produktów krwiopochodnych do transfuzji od czasu Badania przesiewowego (V1) dla ramienia badanego leku, przez czas trwania badania i przez 1 rok po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Oddawanie krwi lub produktów krwiopochodnych do transfuzji jest dozwolone w okresie CRI.
11. W ocenie PI uczestnik będzie przestrzegał zaleceń i będzie miał duże prawdopodobieństwo ukończenia badania.
12. Uczestnik jest w stanie i chce ukończyć wszystkie testy, oceny i procedury związane z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Poważna choroba neurologiczna (inna niż AD) lub choroba psychiczna, która może obecnie lub w trakcie badania wpływać na funkcje poznawcze lub zdolność uczestnika do ukończenia badania. Obejmuje to zaburzenia, takie jak: niedawny lub ciężki uraz głowy powodujący zmiany poznawcze, zaburzenia napadowe, choroba neurodegeneracyjna inna niż DIAD, wodogłowie, krwiak mózgowo-rdzeniowy, choroba zapalna, zakażenie OUN (np. zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowych), nowotwór, narażenie na toksyny, zaburzenia metaboliczne (w tym epizody niedotlenienia lub hipoglikemii) lub zaburzenia endokrynologiczne; zaburzenia psychiczne, takie jak schizofrenia, zaburzenie schizoafektywne, zaburzenie afektywne dwubiegunowe lub duża depresja lub jakiekolwiek inne schorzenie/zaburzenie psychiczne, które może znacząco zakłócać udział uczestnika we współpracy (np. wyraźny niepokój, pobudzenie lub problemy behawioralne). Zaburzenia kontrolowane medycznie lub odległa historia tych zaburzeń (np. historia drgawek gorączkowych w dzieciństwie), które prawdopodobnie nie zakłócają funkcji poznawczych i zgodności z procedurami badania, nie wykluczają.
2. Wysokie ryzyko samobójstwa, np. znaczące myśli samobójcze lub próby samobójcze w ciągu ostatnich 12 miesięcy, aktualna duża depresja (zgodnie z definicją w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition [DSM-V]) lub zwiększone ryzyko samobójstwa na podstawie badań przesiewowych Columbia Skala oceny ciężkości samobójstwa (C-SSRS). Obecna stabilna łagodna depresja lub aktualne stosowanie leków przeciwdepresyjnych nie jest wykluczeniem.
3. Przebyty klinicznie jawny udar lub klinicznie istotne zwężenie tętnicy szyjnej lub kręgowo-podstawnej, blaszka miażdżycowa lub inny ważny czynnik ryzyka udaru lub krwotoku mózgowego (w tym migotanie przedsionków i leczenie przeciwzakrzepowe, udokumentowany przemijający atak niedokrwienny [TIA] w ciągu ostatnich 12 miesięcy). Mała dawka aspiryny (≤ 325 mg na dobę) nie wyklucza.
4. Używanie alkoholu lub substancji w stopniu wystarczającym do spełnienia kryteriów DSM-V obecnie lub w ciągu ostatniego roku.
5. Wywiad lub wizyta wyjściowa Badanie MRI mózgu wskazujące na jakiekolwiek inne istotne nieprawidłowości, w tym między innymi > 5 określonych mikrokrwotoków, wywiad lub dowody na pojedynczy wcześniejszy krwotok > 1 cm3, 2 lub więcej zawałów podkorowych, dowód na pojedynczy wcześniejszy zawał korowy > 1 cm3, objawy stłuczenia mózgu, rozmiękanie mózgu, tętniaki, malformacje naczyniowe, krwiak podtwardówkowy lub zmiany chorobowe zajmujące przestrzeń (np. torbiele pajęczynówki lub guzy mózgu, takie jak oponiak), wodogłowie (inne niż wodogłowie ex vacuo). Drobne lub nieistotne klinicznie wyniki badań obrazowych nie wykluczają. Uczestnicy z > 5 określonymi mikrokrwotokami lub > 1 obszarem hemosyderozy opon mózgowo-rdzeniowych będą oceniani indywidualnie przez kierownika ośrodka lub wyznaczonego podbadacza oraz PAL i dyrektora medycznego lub osobę wyznaczoną.
6. Obecność rozruszników serca, zacisków tętniaków, sztucznych zastawek serca, implantów usznych lub obcych metalowych przedmiotów w oczach, skórze lub ciele, które wykluczałyby badanie MRI.
7. Niekontrolowane nadciśnienie w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi [BP] >160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
8. Zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenia niedokrwienne mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 2 lat.
9. Niewydolność serca, która powoduje ograniczenie aktywności fizycznej (np. stopień 2 lub wyższy wg klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association [NYHA]).
10. Migotanie przedsionków w wywiadzie, chyba że wcześniej niż 1 rok, oraz brak zmian strukturalnych (np. powiększenia przedsionków lub kardiomiopatii), które zwiększałyby ryzyko udaru.
11. 12-odprowadzeniowe EKG: klinicznie istotne nieprawidłowości, w tym odstęp QT skorygowany wg Bazetta (QTc) większy niż 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet; u uczestników powyżej 65 roku życia: 470 ms (dopuszczalny blok przedsionkowo-komorowy [AV] I°; blok prawej odnogi pęczka Hisa [RBBB] dozwolony).
12. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≥ 2-krotna górna granica normy lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≥ 3-krotna górna granica normy lub Wyjściowa bilirubina całkowita ≥ 2-krotna górna granica normy.
13. Klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (jeśli zostanie potwierdzony w ponownym badaniu).
14. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu moczu.
15. Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B w ciągu ostatniego roku, historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C, które nie było odpowiednio leczone lub historia zakażenia krętkami OUN (np. kiła, borelioza lub borelioza).
16. Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na badany lek lub jego substancje pomocnicze (patrz broszury aktualnego badacza [IB]) lub nadwrażliwość na specyficzne dla badanego leku środki do obrazowania PET.
17. Leczenie lekami immunosupresyjnymi (np. kortykosteroidami działającymi ogólnoustrojowo) w ciągu 90 dni przed wizytą wstępną CRI i wizytą wyjściową (V2) (dozwolone są miejscowe i donosowe kortykosteroidy oraz kortykosteroidy wziewne w przypadku astmy) lub środkami chemioterapeutycznymi w przypadku nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat.
18. Obecne klinicznie istotne nieprawidłowości czynności tarczycy lub klinicznie istotny niedobór witaminy B12.
19. Badanie przesiewowe hemoglobiny A1c (HbA1c) > 8% (ponowne badanie jest dozwolone, jeśli jest nieznacznie podwyższone) lub źle kontrolowana cukrzyca insulinozależna (w tym epizody hipoglikemii). Uczestnicy mogą zostać poddani ponownemu badaniu przesiewowemu po 3 miesiącach, aby umożliwić optymalizację kontroli cukrzycy.
20. Chorobliwa otyłość ze znacznymi chorobami współistniejącymi lub która wykluczałaby obrazowanie MRI.
21. Obecne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban). Codzienne stosowanie małej dawki (< 325 mg) aspiryny nie wyklucza.
22. Byli narażeni na działanie przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko peptydowi Aβ w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub 5 okresów półtrwania od badania przesiewowego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
23. Otrzymał jakiekolwiek inne eksperymentalne leczenie farmakologiczne w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
24. Brak wystarczającego dostępu żylnego.
25. Klinicznie istotne nieprawidłowości w hematologii, krzepnięciu lub chemii klinicznej.
26. Historia raka w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego, raka niepłaskonabłonkowego skóry, raka prostaty lub raka in situ bez istotnej progresji w ciągu ostatnich 2 lat.
27. Wszelkie inne schorzenia, co do których można spodziewać się postępu, nawrotu lub zmiany w takim stopniu, że mogłoby to w znacznym stopniu wpłynąć na ocenę stanu klinicznego lub psychicznego uczestnika lub narazić uczestnika na szczególne ryzyko.
28. Obecnie lub w ciągu ostatniego miesiąca przed badaniem przesiewowym brał udział w badaniu klinicznym, w tym badaniu niefarmakologicznym, bez uprzedniej zgody.
29. Pozytywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy lub plany zajścia w ciążę w trakcie badania.
30. Obecnie karmienie piersią. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od karmienia piersią od momentu podpisania ICF do 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
31. Uczestnicy z „holenderską” mutacją APP E693Q.
32. Nie można w pełni ukończyć procedur wizyty wstępnej CRI i wizyty wyjściowej (V2) z odpowiednimi wynikami poznawczymi i klinicznymi kwalifikującymi (np. łagodna demencja).