Proof of Concept van TBio-4101, lymfodepletiechemo, IL-2 voor recidiverend/refractair melanoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten als volgt een histologisch bevestigd, inoperabel of gemetastaseerd melanoom hebben:

  • Cutaan, niet-acraal, melanoom (inclusief melanoom van onbekende primaire)
  • Cutaan acraal melanoom
  • Mucosaal melanoom
  • Oculair melanoom (waaronder oog-, iris-, conjunctivaal melanoom)
• Deelnemers moeten naar de mening van de onderzoeker gefaald hebben, ongevoelig zijn voor of niet in staat zijn om standaardzorg te tolereren. Voor deelnemers met cutaan niet-acraal melanoom omvat de standaardbehandeling een PD-1/L1-remmer, een CTLA-4-remmer en, indien BRAF V600-activerende mutatie positief is, een BRAF ± MEK-remmer.

Opmerking: als de behandeling faalt tijdens adjuvante therapie of binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante therapie, zal dit tellen als falen van het toepasselijke regime zoals hierboven vermeld.

• Elke systemische therapie, inclusief monoklonale antilichamen tegen kanker, moet ten minste 4 weken na de start van de lymfodepletietherapie zijn voltooid (behalve overbruggingstherapie zoals hieronder gedefinieerd), en alle eerdere therapiegerelateerde bijwerkingen moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 1, behalve voor alopecia en vitiligo. Neuropathie moet zijn opgelost tot graad ≤ 2.
• Deelnemers moeten tussen de 18 en 75 jaar oud zijn. Bovendien moeten deelnemers die ≥ 60 jaar oud zijn een cardiologisch onderzoek ondergaan, inclusief een cardiale stresstest, waarna ze als laag/aanvaardbaar risico moeten worden beschouwd.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl (niet-groeifactor ondersteund)
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  3. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 keer de institutionele ULN; ≤ 5 keer ULN als patiënt levermetastasen heeft
  5. Cockcroft-Gault geschatte GFR ≥ 50 ml/min (creatinine)
  6. Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert waar het bilirubine ≤ 3 mg/dl moet zijn)
• Seronegatief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C (HCV) antilichaam (indien HCV-antilichaam positief, moet worden getest op HCV-RNA, dat negatief moet zijn om in aanmerking te komen)
• Deelnemers met hersenmetastasen komen in aanmerking mits de hersenmetastasen succesvol zijn behandeld met stereotactische radiochirurgie of resectie en minimaal 1 maand klinisch stabiel zijn.
• Deelnemers die geen eerdere TIL-oogst hebben ondergaan (d.w.z. de patiënt was niet ingeschreven in het Banked TIL-protocol MCC#) moeten ten minste 1 cm tumor hebben die vatbaar is voor resectie voor TIL-generatie, naast ten minste één doellaesie die kan worden gebruikt voor responsbeoordeling volgens RECIST 1.1-criteria na TIL-oogst.
• Deelnemers die een eerdere TIL-oogst hebben ondergaan met het bankprotocol (MCC#) moeten voldoende gecryopreserveerde TIL hebben na de pre-REP om te voldoen aan de criteria om door te gaan met de TBio-4101-therapie.
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om een ​​afereseprocedure te ondergaan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan
• De effecten van TBio-4101 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat TIL-middelen, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, waaronder IL-2, teratogeen zijn, moeten zowel vrouwen in de vruchtbare leeftijd als hun mannelijke partners instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of anticonceptiemethode; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende vier maanden nadat het laatste onderzoeksgeneesmiddel is toegediend. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers, ongeacht hun leeftijd, met een huidige of vroegere medische voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, of klinisch significante atriale of ventriculaire ritmeafwijkingen worden uitgesloten, tenzij ze een cardiale stresstest ondergaan en een cardiologisch klaringsonderzoek ondergaan en vastgesteld wordt dat ze een laag of aanvaardbaar risico lopen.

Opmerking: Deelnemers met een klinisch significante bewegingsafwijking van de hartwand zijn uitgesloten.

• Deelnemers die eerder celtherapie hebben gekregen.
• Deelnemers met een primaire immunodeficiëntiestoornis (d.w.z. ernstig gecombineerd immunodeficiëntiesyndroom) of verworven immunodeficiëntiestoornissen (zoals HIV/AIDS)
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de middelen die in deze studie worden gebruikt teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met TBio-4101 of de andere middelen in het onderzoek, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder aan het onderzoek deelneemt.
• Deelnemers die systemische therapie met steroïden volgen (anders dan substitutietherapie) of therapie met immunosuppressiva zoals mycofenolaatmofetil (MMF). Deelnemers die dapson nodig hebben voor profylaxe van pneumocystis pneumonie (PCP) tijdens TIL-therapie komen in aanmerking.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreacties op de studiemiddelen, waaronder cyclofosfamide, fludarabine of aldesleukin/IL-2 of een van hun bestanddelen
• Deelnemers met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 45% of functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) > 1
• Geforceerd expiratoir volume (FEV1) ≤ 60% van voorspelde waarde en DLCO (gecorrigeerd) < 60% van voorspelde waarde
• Deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, een medische aandoening hebben waardoor de patiënt door deelname aan dit onderzoek een onbetaalbaar risico zou lopen, of die mogelijk niet in staat zijn om de aferese, tumoroogst, lymfodepletieregime, TIL-infusie of aldesleukine veilig af te ronden / IL-2 toediening
• Deelnemers met actieve infecties waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn
• Deelnemers met een auto-immuunziekte op dit moment of in de afgelopen 6 maanden die een systemische behandeling nodig hebben met immunosuppressieve doses corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalente dagelijkse dosering), immunosuppressieve biologische middelen of disease modifying antirheumatic drug agents (DMARD's).

Opmerking: deelnemers met auto-immune thyroïditis die vervangende schildkliermedicatie gebruiken, komen in aanmerking.

• Deelnemers die chronische antistollingstherapie nodig hebben die niet kan worden stopgezet of die niet kan worden overgeschakeld op een antistollingsmiddel zoals heparine met een laag molecuulgewicht, dat een relatief korte halfwaardetijd heeft, indien klinisch geïndiceerd tijdens de periode van trombocytopenie als gevolg van het lymfodepletieregime
• Heeft bewijs van belemmerende perforatie, obstructie of bloeding (transfusie vereist) als gevolg van de tumor.