用于复发/难治性黑色素瘤的 TBio-4101、Lymphodepleting Chemo、IL-2 的概念证明

纳入标准：

• 参与者必须具有组织学证实的、不可切除的或转移性黑色素瘤，如下所示：

  • 皮肤、非肢端、黑色素瘤（包括原发性不明的黑色素瘤）
  • 皮肤肢端黑色素瘤
  • 粘膜黑色素瘤
  • 眼黑色素瘤（包括葡萄膜、虹膜、结膜黑色素瘤）
• 参与者必须失败、难以接受或无法忍受调查员认为的护理标准。 对于患有皮肤非肢端黑色素瘤的参与者，标准治疗包括 PD-1/L1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂，如果 BRAF V600 激活突变阳性，则使用 BRAF ± MEK 抑制剂。

注意：如果治疗失败发生在辅助治疗期间或辅助治疗完成后 6 个月内，这将被视为上述适用方案的失败。

• 任何全身治疗，包括抗癌单克隆抗体，必须在淋巴细胞清除治疗开始后至少 4 周内完成（下文定义的桥接治疗除外），并且任何先前与治疗相关的 AE 必须解决为 ≤ 1 级，除了用于脱发和白癜风。 神经病变必须已消退至 ≤ 2 级。
• 参与者必须在 18 至 75 岁之间。 此外，≥ 60 岁的参与者必须接受心脏病学评估，包括心脏压力测试，之后他们必须被视为低/可接受的风险。
• ECOG 体能状态 0 或 1

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  1. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL（支持非生长因子）
  2. 血小板计数 ≥ 100,000/mcL
  3. 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 机构 ULN 的 3 倍；如果患者有肝转移，≤ 5 倍 ULN
  5. Cockcroft-Gault 估计 GFR ≥ 50 mL/min（肌酐）
  6. 总胆红素≤ 2.0 mg/dL（吉尔伯特综合征患者除外，胆红素必须≤ 3 mg/dL）
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体、乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎 (HCV) 抗体血清阴性（如果 HCV 抗体阳性，必须检测 HCV RNA，HCV RNA 必须为阴性才有资格）
• 如果脑转移已通过立体定向放射外科手术或切除术成功治疗并且临床稳定至少 1 个月，则患有脑转移的参与者符合条件。
• 之前未进行过 TIL 采集的参与者（即患者未参加 Banked TIL 方案 MCC#）必须至少有 1 cm 的肿瘤适合切除以产生 TIL，此外，至少有一个目标病变可用于 TIL 收获后根据 RECIST 1.1 标准进行的反应评估。
• 之前使用储存方案 (MCC#) 进行过 TIL 收获的参与者必须在预 REP 后拥有足够数量的冷冻保存 TIL，以满足继续进行 TBio-4101 治疗的标准。
• 参与者必须愿意并能够接受单采术
• 有生育能力的女性妊娠试验必须呈阴性
• TBio-4101 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知 TIL 药物以及本试验中使用的其他治疗药物（包括 IL-2）具有致畸作用，因此有生育能力的女性及其男性伴侣必须同意使用适当的避孕措施（激素或节育的屏障方法；禁欲）在进入研究之前和最后一次研究药物给药后的四个月内。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 参与者，无论年龄大小，目前或过去有缺血性心脏病病史，或临床上显着的心房或心室节律异常的参与者都被排除在外，除非他们接受了心脏压力测试和心脏病学清除检查并被确定为低风险或可接受的风险。

注意：具有任何临床显着心壁运动异常的参与者被排除在外。

• 先前接受过细胞治疗的参与者。
• 患有原发性免疫缺陷病（即严重联合免疫缺陷综合征）或获得性免疫缺陷病（如 HIV/AIDS）的参与者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为本研究中使用的药物具有致畸或流产作用。 由于母亲用 TBio-4101 或研究中的其他药物治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲参加了研究，则应停止母乳喂养。
• 接受全身性类固醇治疗（替代疗法除外）或使用任何免疫抑制药物（例如吗替麦考酚酯 (MMF)）治疗的参与者。 在 TIL 治疗期间需要氨苯砜预防肺孢子虫肺炎 (PCP) 的参与者符合条件。
• 对包括环磷酰胺、氟达拉滨或阿地白介素/IL-2 或其任何成分在内的研究药物有严重速发型超敏反应史的参与者
• 左心室射血分数 (LVEF) ≤ 45% 或纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类 > 1 的参与者
• 用力呼气量 (FEV1) ≤ 预测值的 60% 且 DLCO（校正）< 预测值的 60%
• 研究者认为其身体状况会使患者因参与本研究而承受过高风险的参与者，或者可能无法安全完成单采血液成分术、肿瘤采集、淋巴细胞清除方案、TIL 输注或阿地白介素的参与者/ IL-2 管理
• 活动性感染需要肠外抗生素的参与者
• 当前或过去 6 个月内患有自身免疫性疾病的参与者需要使用免疫抑制剂量的皮质类固醇（> 10 mg 强的松等效每日剂量）、免疫抑制生物制剂或疾病缓解抗风湿药物 (DMARD) 进行全身治疗。

注意：患有自身免疫性甲状腺炎并接受甲状腺替代药物治疗的参与者符合条件。

• 需要长期抗凝治疗的参与者，如果在淋巴细胞清除方案导致的血小板减少期间有临床指征，则不能停止或改为抗凝剂，例如半衰期相对较短的低分子肝素
• 有证据表明肿瘤会导致穿孔、阻塞或出血（需要输血）。