Preuve de concept de TBio-4101, chimiothérapie lymphodéplétive, IL-2 pour le mélanome récidivant/réfractaire

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé, non résécable ou métastatique comme suit :

  • Mélanome cutané non acral (y compris mélanome primitif inconnu)
  • Mélanome acral cutané
  • Mélanome muqueux
  • Mélanome oculaire (y compris uvéal, iris, mélanome conjonctival)
• Les participants doivent avoir échoué, être réfractaires ou incapables de tolérer la norme de soins de l'avis de l'enquêteur. Pour les participants atteints de mélanome cutané non acral, le traitement standard comprend un inhibiteur de PD-1/L1, un inhibiteur de CTLA-4 et, si la mutation activatrice de BRAF V600 est positive, un inhibiteur de BRAF ± MEK.

Remarque : si un échec du traitement survient pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant, cela comptera comme un échec du traitement applicable, comme indiqué ci-dessus.

• Tout traitement systémique, y compris les anticorps monoclonaux anticancéreux, doit avoir été terminé au moins 4 semaines après le début du traitement lymphodéplétif (à l'exception du traitement de transition tel que défini ci-dessous), et tout EI lié au traitement antérieur doit être passé au grade ≤ 1, sauf pour l'alopécie et le vitiligo. La neuropathie doit être résolue à un grade ≤ 2.
• Les participants doivent être âgés de 18 à 75 ans. De plus, les participants âgés de ≥ 60 ans doivent subir une évaluation cardiologique, y compris un test de stress cardiaque, après quoi ils doivent être considérés comme présentant un risque faible/acceptable.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL (facteur de non-croissance pris en charge)
  2. Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  3. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 fois la LSN institutionnelle ; ≤ 5 fois la LSN si le patient présente des métastases hépatiques
  5. Cockcroft-Gault a estimé le DFG ≥ 50 mL/min (créatinine)
  6. Bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert où la bilirubine doit être ≤ 3 mg/dL)
• Séronégatif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'antigène de surface de l'hépatite B et l'anticorps de l'hépatite C (VHC) (si l'anticorps du VHC est positif, il doit être testé pour l'ARN du VHC, qui doit être négatif pour être éligible)
• Les participants présentant des métastases cérébrales sont éligibles à condition que les métastases cérébrales aient été traitées avec succès par radiochirurgie stéréotaxique ou résection et cliniquement stables pendant au moins 1 mois.
• Les participants qui n'ont pas subi de prélèvement TIL antérieur (c'est-à-dire que le patient n'a pas été inscrit dans le protocole TIL en banque MCC#) doivent avoir au moins 1 cm de tumeur susceptible d'être réséquée pour la génération de TIL, en plus d'avoir au moins une lésion cible qui peut être utilisé pour l'évaluation de la réponse par les critères RECIST 1.1 après la récolte TIL.
• Les participants qui ont déjà subi une récolte de TIL avec le protocole bancaire (MCC#) doivent avoir un nombre suffisant de TIL cryoconservés après le pré-REP pour répondre aux critères de poursuite de la thérapie TBio-4101.
• Les participants doivent être disposés et capables de subir une procédure d'aphérèse
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif
• Les effets de TBio-4101 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents TIL, ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai, y compris l'IL-2, sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer ainsi que leurs partenaires masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contraception ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant quatre mois après l'administration du dernier médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les participants, quel que soit leur âge, qui ont des antécédents médicaux actuels ou passés de cardiopathie ischémique, ou une anomalie du rythme auriculaire ou ventriculaire cliniquement significative sont exclus à moins qu'ils ne subissent un test d'effort cardiaque et un examen d'autorisation cardiologique et qu'ils soient considérés comme présentant un risque faible ou acceptable.

Remarque : Les participants présentant une anomalie de mouvement de la paroi cardiaque cliniquement significative sont exclus.

• Participants ayant déjà reçu une thérapie cellulaire.
• Participants atteints d'un trouble d'immunodéficience primaire (c.-à-d., syndrome d'immunodéficience combinée sévère) ou d'un trouble d'immunodéficience acquise (comme le VIH/sida)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les agents utilisés dans cette étude ont des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par TBio-4101 ou les autres agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est inscrite à l'étude.
• Participants prenant une corticothérapie systémique (autre qu'une thérapie de remplacement) ou une thérapie avec des médicaments immunosuppresseurs tels que le mycophénolate mofétil (MMF). Les participants qui ont besoin de dapsone pour la prophylaxie de la pneumonie à pneumocystis (PCP) pendant le traitement par TIL sont éligibles.
• - Participants ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère aux agents de l'étude, y compris le cyclophosphamide, la fludarabine ou l'aldesleukine/IL-2 ou l'un de leurs constituants
• Participants avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 45 % ou une classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) > 1
• Volume expiratoire forcé (FEV1) ≤ 60 % de la valeur prédite et DLCO (corrigée) < 60 % de la valeur prédite
• Participants qui, de l'avis de l'investigateur, ont une condition médicale qui soumettrait le patient à un risque prohibitif en participant à cette étude, ou qui pourraient être incapables de terminer en toute sécurité l'aphérèse, la récolte de tumeurs, le régime de lymphodéplétion, la perfusion de TIL ou l'aldesleukine / Gestion de l'IL-2
• Participants atteints d'infections actives nécessitant des antibiotiques parentéraux
• Participants atteints d'une maladie auto-immune nécessitant actuellement ou au cours des 6 derniers mois un traitement systémique avec des doses immunosuppressives de corticostéroïdes (> 10 mg de dose quotidienne équivalente à la prednisone), des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD).

Remarque : les participants atteints de thyroïdite auto-immune sous traitement de substitution pour la thyroïde sont éligibles.

• Participants nécessitant un traitement anticoagulant chronique qui ne peut être ni interrompu ni remplacé par un anticoagulant tel qu'une héparine de bas poids moléculaire, qui a une demi-vie relativement courte, si cela est cliniquement indiqué pendant la période de thrombocytopénie résultant du régime de lymphodéplétion
• Présente des signes de perforation gênante, d'obstruction ou de saignement (nécessitant une transfusion) en raison de la tumeur.