Prueba de concepto de TBio-4101, quimioterapia linfodepletora, IL-2 para melanoma recidivante/refractario

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener melanoma histológicamente confirmado, irresecable o metastásico de la siguiente manera:

  • Melanoma cutáneo, no acral (incluido el melanoma de origen primario desconocido)
  • Melanoma acral cutáneo
  • Melanoma mucoso
  • Melanoma ocular (incluyendo uveal, iris, melanoma conjuntival)
• Los participantes deben haber fallado, ser refractarios o incapaces de tolerar el estándar de atención en opinión del investigador. Para los participantes con melanoma cutáneo no acral, el tratamiento estándar incluye un inhibidor de PD-1/L1, un inhibidor de CTLA-4 y, si la mutación activadora de BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF ± MEK.

Nota: si el fracaso del tratamiento ocurre durante la terapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante, esto contará como una falla del régimen aplicable como se indicó anteriormente.

• Cualquier terapia sistémica, incluidos los anticuerpos monoclonales contra el cáncer, debe haberse completado al menos 4 semanas desde el inicio de la terapia de reducción de linfocitos (excepto la terapia puente como se define a continuación), y cualquier AE relacionado con la terapia anterior debe haberse resuelto a Grado ≤ 1 excepto para la alopecia y el vitíligo. La neuropatía debe haberse resuelto a Grado ≤ 2.
• Los participantes deben tener entre 18 y 75 años de edad. Además, los participantes que tengan ≥ 60 años de edad deben someterse a una evaluación de cardiología que incluya una prueba de esfuerzo cardíaco, luego de lo cual se considerará que tienen un riesgo bajo/aceptable.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL (no compatible con factor de crecimiento)
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 veces el ULN institucional; ≤ 5 veces ULN si el paciente tiene metástasis hepática
  5. FG estimado por Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min (creatinina)
  6. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert donde la bilirrubina debe ser ≤ 3 mg/dL)
• Seronegativo para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C (VHC) (si el anticuerpo del VHC es positivo, se debe realizar una prueba de ARN del VHC, que debe ser negativo para ser elegible)
• Los participantes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que las metástasis cerebrales hayan sido tratadas con éxito con radiocirugía estereotáctica o resección y clínicamente estables durante al menos 1 mes.
• Los participantes que no se hayan sometido a una recolección previa de TIL (es decir, el paciente no se inscribió en el protocolo MCC# de TIL en banco) deben tener al menos 1 cm de tumor susceptible de resección para la generación de TIL, además de tener al menos una lesión diana que se puede utilizar para la evaluación de la respuesta según los criterios RECIST 1.1 después de la recolección de TIL.
• Los participantes que se hayan sometido a una recolección previa de TIL con el protocolo de banco (MCC#) deben tener una cantidad adecuada de TIL criopreservados después del pre-REP para cumplir con los criterios para continuar con la terapia TBio-4101.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a un procedimiento de aféresis.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa
• Se desconocen los efectos de TBio-4101 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes TIL, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, incluida la IL-2, son teratogénicos, tanto las mujeres en edad fértil como sus parejas masculinas deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o método anticonceptivo de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante los cuatro meses posteriores a la administración del último fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes, independientemente de la edad, que tengan un historial médico actual o pasado de cardiopatía isquémica, o anomalías del ritmo auricular o ventricular clínicamente significativas, están excluidos a menos que se sometan a una prueba de esfuerzo cardíaco y un examen de aprobación de cardiología y se determine que tienen un riesgo bajo o aceptable.

Nota: Se excluyen los participantes con cualquier anomalía del movimiento de la pared cardíaca clínicamente significativa.

• Participantes que hayan recibido terapia celular previa.
• Participantes con un trastorno de inmunodeficiencia primaria (es decir, síndrome de inmunodeficiencia combinada grave) o trastornos de inmunodeficiencia adquirida (como el VIH/SIDA)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los agentes utilizados en este estudio tienen efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con TBio-4101 u otros agentes en el estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre está inscrita en el estudio.
• Participantes que reciben terapia con esteroides sistémicos (aparte de la terapia de reemplazo) o terapia con cualquier medicamento inmunosupresor como micofenolato mofetilo (MMF). Los participantes que requieren dapsona para la profilaxis de la neumonía por pneumocystis (PCP) durante la terapia TIL son elegibles.
• Participantes que tienen antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a los agentes del estudio, incluidos ciclofosfamida, fludarabina o aldesleucina/IL-2 o cualquiera de sus componentes
• Participantes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 45 % o clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) > 1
• Volumen espiratorio forzado (FEV1) ≤ 60 % del valor teórico y DLCO (corregida) < 60 % del valor teórico
• Participantes que, en opinión del investigador, tengan una afección médica que someta al paciente a un riesgo prohibitivo por participar en este estudio, o que no puedan completar de manera segura la aféresis, la extracción del tumor, el régimen de reducción de linfocitos, la infusión de TIL o la aldesleukina. / administración de IL-2
• Participantes con infecciones activas que requieren antibióticos parenterales
• Participantes con enfermedad autoinmune actualmente o en los últimos 6 meses que requieran tratamiento sistémico con dosis inmunosupresoras de corticosteroides (>10 mg de dosis diaria equivalente a prednisona), agentes biológicos inmunosupresores o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).

Nota: Los participantes con tiroiditis autoinmune que toman medicamentos tiroideos de reemplazo son elegibles.

• Participantes que requieren una terapia anticoagulante crónica que no se puede interrumpir o cambiar a un anticoagulante como una heparina de bajo peso molecular, que tiene una vida media relativamente corta, si está clínicamente indicado durante el período de trombocitopenia resultante del régimen de depleción de linfocitos
• Tiene evidencia de impedimento de perforación, obstrucción o sangrado (que requiere transfusión) debido al tumor.