Dowód słuszności koncepcji TBio-4101, chemioterapii limfodeplecyjnej, IL-2 w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie czerniaka

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie, nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka w następujący sposób:

  • Czerniak skóry, inny niż akralny (w tym czerniak o nieznanej pierwotnej postaci)
  • Czerniak skóry akralnej
  • Czerniak błony śluzowej
  • Czerniak oka (w tym czerniak błony naczyniowej oka, tęczówki, spojówki)
• W opinii badacza uczestnicy musieli zawieść, być oporni lub niezdolni do tolerowania standardu opieki. W przypadku uczestników z czerniakiem skóry poza kością krzyżową standardowa terapia obejmuje inhibitor PD-1/L1, inhibitor CTLA-4, a jeśli mutacja aktywująca BRAF V600 jest pozytywna, inhibitor BRAF ± MEK.

Uwaga: jeśli leczenie zakończy się niepowodzeniem podczas leczenia uzupełniającego lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego, będzie to traktowane jako niepowodzenie odpowiedniego schematu, jak opisano powyżej.

• Wszelka terapia systemowa, w tym przeciwnowotworowe przeciwciała monoklonalne, musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie od rozpoczęcia leczenia limfodeplecyjnego (z wyjątkiem terapii pomostowej, jak zdefiniowano poniżej), a wszelkie wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z terapią muszą ustąpić do stopnia ≤ 1, z wyjątkiem na łysienie i bielactwo. Neuropatia musiała ustąpić do stopnia ≤ 2.
• Uczestnicy muszą być w wieku od 18 do 75 lat. Ponadto uczestnicy w wieku ≥ 60 lat muszą przejść ocenę kardiologiczną, w tym test wysiłkowy serca, po czym należy uznać, że ryzyko jest niskie/akceptowalne.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL (bez czynnika wzrostu)
  2. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/ml
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3-krotność ULN w placówce; ≤ 5-krotność GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby
  5. Szacowany GFR Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 ml/min (kreatynina)
  6. Bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, gdzie bilirubina musi wynosić ≤ 3 mg/dl)
• Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (jeśli przeciwciała HCV są dodatnie, należy wykonać test na HCV RNA, który musi być ujemny, aby się kwalifikować)
• Uczestnicy z przerzutami do mózgu kwalifikują się pod warunkiem, że przerzuty do mózgu zostały pomyślnie wyleczone za pomocą radiochirurgii stereotaktycznej lub resekcji i klinicznie stabilne przez co najmniej 1 miesiąc.
• Pacjenci, którzy nie przeszli wcześniejszego pobrania TIL (tj. pacjent nie został włączony do protokołu Banked TIL MCC# ) muszą mieć co najmniej 1 cm guza nadającego się do resekcji w celu wygenerowania TIL, oprócz co najmniej jednej zmiany docelowej, która można wykorzystać do oceny odpowiedzi według kryteriów RECIST 1.1 po zbiorach TIL.
• Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej zbiór TIL z protokołem bankowym (MCC# ) muszą mieć odpowiednią liczbę kriokonserwowanych TIL po pre-REP, aby spełnić kryteria kontynuowania terapii TBio-4101.
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do poddania się zabiegowi aferezy
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego
• Wpływ TBio-4101 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki TIL, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, w tym IL-2, mają działanie teratogenne, zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez cztery miesiące po podaniu ostatniego badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, niezależnie od wieku, u których obecnie lub w przeszłości występowała choroba niedokrwienna serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu przedsionkowego lub komorowego, są wykluczeni, chyba że przejdą test wysiłkowy serca i badanie kardiologiczne, a ryzyko zostanie określone jako niskie lub akceptowalne.

Uwaga: Uczestnicy z jakąkolwiek klinicznie istotną nieprawidłowością ruchu ściany serca są wykluczeni.

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię komórkową.
• Uczestnicy z pierwotnym niedoborem odporności (tj. ciężkim złożonym zespołem niedoboru odporności) lub nabytymi zaburzeniami niedoboru odporności (takimi jak HIV/AIDS)
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ środki stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki TBio-4101 lub innymi czynnikami biorącymi udział w badaniu, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest włączona do badania.
• Uczestnicy stosujący ogólnoustrojową terapię sterydową (inną niż terapia zastępcza) lub terapię lekami immunosupresyjnymi, takimi jak mykofenolan mofetylu (MMF). Kwalifikują się uczestnicy, którzy wymagają dapsonu w profilaktyce zapalenia płuc wywołanego przez pneumocystis (PCP) podczas terapii TIL.
• Uczestnicy, u których w wywiadzie wystąpiła ciężka natychmiastowa reakcja nadwrażliwości na badane środki, w tym cyklofosfamid, fludarabinę lub aldesleukinę/IL-2 lub którykolwiek z ich składników
• Uczestnicy z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 45% lub klasyfikacją czynnościową New York Heart Association (NYHA) > 1
• Natężona objętość wydechowa (FEV1) ≤ 60% wartości przewidywanej i DLCO (skorygowana) < 60% wartości przewidywanej
• Uczestnicy, którzy w opinii badacza cierpią na stan chorobowy, który naraziłby pacjenta na zbyt duże ryzyko związane z udziałem w tym badaniu lub którzy mogą nie być w stanie bezpiecznie wykonać aferezy, pobrania guza, schematu limfodeplecji, infuzji TIL lub aldesleukiny / Podawanie IL-2
• Uczestnicy z aktywnymi infekcjami wymagającymi antybiotyków pozajelitowych
• Uczestnicy z chorobą autoimmunologiczną obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy wymagający leczenia ogólnoustrojowego za pomocą immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów (>10 mg dziennej dawki równoważnej prednizonowi), biologicznych środków immunosupresyjnych lub leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD).

Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy przyjmujący leki zastępcze.

• Uczestnicy wymagający przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego, którego nie można przerwać ani zmienić na lek przeciwzakrzepowy, taki jak heparyna drobnocząsteczkowa, która ma stosunkowo krótki okres półtrwania, jeśli jest to klinicznie wskazane w okresie małopłytkowości wynikającej ze schematu limfodeplecji
• Ma dowody utrudniające perforację, niedrożność lub krwawienie (wymagające transfuzji) z powodu guza.