Proof of Concept di TBio-4101, chemio linfodeplezione, IL-2 per melanoma recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un melanoma istologicamente confermato, non resecabile o metastatico come segue:

  • Cutaneo, non acrale, melanoma (incluso melanoma di origine sconosciuta)
  • Melanoma acrale cutaneo
  • Melanoma della mucosa
  • Melanoma oculare (incluso melanoma uveale, dell'iride, congiuntivale)
• I partecipanti devono aver fallito, essere refrattari o incapaci di tollerare lo standard di cura secondo l'opinione dello sperimentatore. Per i partecipanti con melanoma cutaneo non acrale, la terapia standard include un inibitore PD-1/L1, un inibitore CTLA-4 e, se la mutazione attivante BRAF V600 è positiva, un inibitore BRAF ± MEK.

Nota: se si verifica un fallimento del trattamento durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante, ciò verrà considerato un fallimento del regime applicabile come indicato sopra.

• Qualsiasi terapia sistemica, compresi gli anticorpi monoclonali antitumorali, deve essere stata completata almeno 4 settimane dall'inizio della terapia linfodepletiva (ad eccezione della terapia ponte come definita di seguito) e qualsiasi precedente evento avverso correlato alla terapia deve essersi risolto al grado ≤ 1, tranne per alopecia e vitiligine. La neuropatia deve essersi risolta al grado ≤ 2.
• I partecipanti devono avere un'età compresa tra i 18 e i 75 anni. Inoltre, i partecipanti di età ≥ 60 anni devono sottoporsi a una valutazione cardiologica che includa uno stress test cardiaco dopo il quale devono essere considerati a rischio basso/accettabile.
• Performance status ECOG di 0 o 1

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL (fattore di crescita non supportato)
  2. Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  3. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 volte l'ULN istituzionale; ≤ 5 volte ULN se il paziente ha metastasi epatiche
  5. GFR stimato da Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min (creatinina)
  6. Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (eccetto nei pazienti con sindrome di Gilbert dove la bilirubina deve essere ≤ 3 mg/dL)
• Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo dell'epatite C (HCV) (se l'anticorpo dell'HCV è positivo, deve essere testato per l'RNA dell'HCV, che deve essere negativo per essere idoneo)
• I partecipanti con metastasi cerebrali sono ammissibili a condizione che le metastasi cerebrali siano state trattate con successo con radiochirurgia stereotassica o resezione e clinicamente stabili per almeno 1 mese.
• I partecipanti che non sono stati sottoposti a precedente prelievo TIL (ovvero, il paziente non è stato arruolato nel protocollo Banked TIL MCC#) devono avere almeno 1 cm di tumore suscettibile di resezione per la generazione di TIL, oltre ad avere almeno una lesione target che può essere utilizzato per la valutazione della risposta secondo i criteri RECIST 1.1 dopo la raccolta TIL.
• I partecipanti che sono stati sottoposti a precedente raccolta TIL con il protocollo bancario (MCC#) devono disporre di un numero adeguato di TIL crioconservati dopo il pre-REP per soddisfare i criteri per procedere con la terapia TBio-4101.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a una procedura di aferesi
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo
• Gli effetti di TBio-4101 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti TIL, così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio, inclusa IL-2, sono noti per essere teratogeni, sia le donne in età fertile che i loro partner maschi devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (ormonale o metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per quattro mesi dopo la somministrazione dell'ultimo farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti, indipendentemente dall'età, che hanno una storia medica attuale o passata di cardiopatia ischemica o anomalie del ritmo atriale o ventricolare clinicamente significative sono esclusi a meno che non siano sottoposti a test da sforzo cardiaco e esame di autorizzazione cardiologico e siano determinati a rischio basso o accettabile.

Nota: i partecipanti con qualsiasi anomalia del movimento della parete cardiaca clinicamente significativa sono esclusi.

• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia cellulare.
• Partecipanti con un disturbo da immunodeficienza primaria (cioè, sindrome da immunodeficienza combinata grave) o disturbi da immunodeficienza acquisita (come HIV/AIDS)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli agenti utilizzati in questo studio hanno effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con TBio-4101 o altri agenti nello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è arruolata nello studio.
• - Partecipanti che assumono terapia steroidea sistemica (diversa dalla terapia sostitutiva) o terapia con farmaci immunosoppressori come il micofenolato mofetile (MMF). Sono idonei i partecipanti che richiedono dapsone per la profilassi della polmonite da pneumocystis (PCP) durante la terapia TIL.
• - Partecipanti che hanno una storia di grave reazione di ipersensibilità immediata agli agenti dello studio tra cui ciclofosfamide, fludarabina o aldesleuchina/IL-2 o uno qualsiasi dei loro costituenti
• Partecipanti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 45% o classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) > 1
• Volume espiratorio forzato (FEV1) ≤ 60% del valore previsto e DLCO (corretto) < 60% del valore previsto
• - Partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, presentano una condizione medica che sottoporrebbe il paziente a un rischio proibitivo per la partecipazione a questo studio o che potrebbero non essere in grado di completare in sicurezza l'aferesi, la raccolta del tumore, il regime di linfodeplezione, l'infusione di TIL o l'aldesleuchina / somministrazione di IL-2
• - Partecipanti con infezioni attive che richiedono antibiotici parenterali
• - Partecipanti con malattia autoimmune attualmente o negli ultimi 6 mesi che richiedono un trattamento sistemico con dosi immunosoppressive di corticosteroidi (> 10 mg di dose giornaliera equivalente a prednisone), agenti biologici immunosoppressori o farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD).

Nota: i partecipanti con tiroidite autoimmune in trattamento con farmaci tiroidei sostitutivi sono idonei.

• - Partecipanti che richiedono una terapia anticoagulante cronica che non può essere interrotta o cambiata con un anticoagulante come un'eparina a basso peso molecolare, che ha un'emivita relativamente breve, se clinicamente indicato durante il periodo di trombocitopenia derivante dal regime di linfodeplezione
• Ha evidenza di impedire la perforazione, l'ostruzione o il sanguinamento (che richiedono trasfusioni) a causa del tumore.