Доказательство концепции TBio-4101, лимфоистощающей химиотерапии, IL-2 для лечения рецидивирующей/рефрактерной меланомы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную, нерезектабельную или метастатическую меланому следующим образом:

  • Кожная, неакральная, меланома (включая меланому неизвестного происхождения)
  • Кожная акральная меланома
  • Меланома слизистой оболочки
  • Меланома глаза (включая увеальную, радужную, конъюнктивальную меланому)
• По мнению Исследователя, участники должны были потерпеть неудачу, быть невосприимчивыми или неспособными переносить стандартную помощь. Для участников с кожной неакральной меланомой стандартная терапия включает ингибитор PD-1/L1, ингибитор CTLA-4 и, если положительная активирующая мутация BRAF V600, ингибитор BRAF ± MEK.

Примечание: если неэффективность лечения возникает во время адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, это будет считаться неудачей применимого режима, как указано выше.

• Любая системная терапия, включая противораковые моноклональные антитела, должна быть завершена как минимум через 4 недели после начала лимфодеплетирующей терапии (за исключением промежуточной терапии, как определено ниже), а любые связанные с предшествующей терапией НЯ должны разрешиться до степени ≤ 1, за исключением при алопеции и витилиго. Невропатия должна была разрешиться до степени ≤ 2.
• Участники должны быть в возрасте от 18 до 75 лет. Кроме того, участники в возрасте ≥ 60 лет должны пройти кардиологическое обследование, включая кардиологический стресс-тест, после которого они должны быть признаны имеющими низкий/приемлемый риск.
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (не поддерживается фактор роста)
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  3. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
  4. АСТ (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 раза выше ВГН учреждения; ≤ 5 раз выше ВГН, если у пациента есть метастазы в печень
  5. Оценка Кокрофта-Голта СКФ ≥ 50 мл/мин (креатинин)
  6. Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых билирубин должен быть ≤ 3 мг/дл)
• Серонегативные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В и антитела к гепатиту С (ВГС) (если положительный результат на антитела к ВГС, необходимо пройти тест на РНК ВГС, который должен быть отрицательным, чтобы соответствовать требованиям)
• Участники с метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что метастазы в головной мозг были успешно вылечены с помощью стереотаксической радиохирургии или резекции и клинически стабильны в течение как минимум 1 месяца.
• Участники, которые не подвергались предварительному сбору TIL (т.е. пациент не был зарегистрирован в протоколе Banked TIL MCC#), должны иметь как минимум 1 см опухоли, поддающейся резекции для получения TIL, в дополнение к тому, чтобы иметь по крайней мере одно целевое поражение, которое может использоваться для оценки ответа по критериям RECIST 1.1 после сбора урожая TIL.
• Участники, которые прошли предварительный сбор TIL с помощью банковского протокола (MCC#), должны иметь достаточное количество криоконсервированных TIL после pre-REP, чтобы соответствовать критериям для продолжения терапии TBio-4101.
• Участники должны быть готовы и способны пройти процедуру афереза
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность
• Воздействие TBio-4101 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что агенты TIL, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, включая IL-2, известны своей тератогенностью, как женщины детородного возраста, так и их партнеры-мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональной или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и в течение четырех месяцев после введения последнего исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, независимо от возраста, имеющие в анамнезе ишемическую болезнь сердца в настоящее время или в прошлом или клинически значимые нарушения ритма предсердий или желудочков, исключаются, за исключением случаев, когда они проходят кардиологический стресс-тест и кардиологическое обследование и не имеют низкого или приемлемого риска.

Примечание. Исключаются участники с любым клинически значимым нарушением движения стенки сердца.

• Участники, ранее получавшие клеточную терапию.
• Участники с первичным иммунодефицитом (например, с тяжелым комбинированным синдромом иммунодефицита) или с приобретенным иммунодефицитом (таким как ВИЧ/СПИД).
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что агенты, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери TBio-4101 или другими агентами в исследовании, грудное вскармливание следует прекратить, если мать включена в исследование.
• Участники, принимающие системную стероидную терапию (кроме заместительной терапии) или терапию любыми иммунодепрессантами, такими как микофенолата мофетил (ММФ). Участники, которым требуется дапсон для профилактики пневмоцистной пневмонии (PCP) во время терапии TIL, имеют право на участие.
• Участники, у которых в анамнезе была тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на исследуемые агенты, включая циклофосфамид, флударабин или альдеслейкин/ИЛ-2 или любой из их компонентов.
• Участники с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 45% или функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 1
• Объем форсированного выдоха (ОФВ1) ≤ 60 % от расчетного значения и DLCO (скорректированный) < 60 % от расчетного значения
• Участники, которые, по мнению исследователя, имеют заболевание, которое может подвергнуть пациента чрезмерному риску при участии в этом исследовании, или которые могут быть не в состоянии безопасно завершить аферез, сбор опухоли, режим лимфодеплеции, инфузию TIL или альдеслейкин / администрация Ил-2
• Участники с активными инфекциями, требующие парентерального введения антибиотиков
• Участники с аутоиммунным заболеванием в настоящее время или в течение последних 6 месяцев, нуждающиеся в системном лечении иммунодепрессивными дозами кортикостероидов (> 10 мг эквивалентной преднизолону суточной дозы), иммунодепрессивными биологическими агентами или противоревматическими лекарственными средствами, модифицирующими заболевание (DMARD).

Примечание. Участники с аутоиммунным тиреоидитом, получающие заместительное лечение щитовидной железы, имеют право на участие.

• Участники, которым требуется постоянная антикоагулянтная терапия, которую нельзя ни отменить, ни заменить на антикоагулянт, такой как низкомолекулярный гепарин, который имеет относительно короткий период полувыведения, при наличии клинических показаний в период тромбоцитопении, возникающей в результате режима лимфодеплеции.
• Имеются признаки препятствующей перфорации, обструкции или кровотечения (требующего переливания крови) из-за опухоли.