Prova de Conceito de TBio-4101, Quimioterapia Linfodepletora, IL-2 para Melanoma Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter melanoma histologicamente confirmado, irressecável ou metastático como segue:

  • Melanoma cutâneo, não acral (incluindo melanoma de origem desconhecida)
  • Melanoma acral cutâneo
  • Melanoma de mucosa
  • Melanoma ocular (incluindo uveal, íris, melanoma conjuntival)
• Os participantes devem ter falhado, ser refratários ou incapazes de tolerar o padrão de atendimento na opinião do investigador. Para participantes com melanoma cutâneo não acral, o tratamento padrão inclui um inibidor de PD-1/L1, um inibidor de CTLA-4 e, se a mutação ativadora de BRAF V600 for positiva, um inibidor de BRAF ± MEK.

Observação: se a falha do tratamento ocorrer durante a terapia adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante, isso contará como falha do regime aplicável, conforme observado acima.

• Qualquer terapia sistêmica, incluindo anticorpos monoclonais anticancerígenos, deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas após o início da terapia de linfodepleção (exceto para terapia de ponte conforme definido abaixo) e qualquer EA relacionado à terapia anterior deve ter sido resolvido para Grau ≤ 1, exceto para alopecia e vitiligo. A neuropatia deve ter resolvido para Grau ≤ 2.
• Os participantes devem ter entre 18 e 75 anos. Além disso, os participantes com ≥ 60 anos de idade devem passar por uma avaliação cardiológica, incluindo um teste de esforço cardíaco, após o qual devem ser considerados de risco baixo/aceitável.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL (fator sem crescimento suportado)
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 vezes o LSN institucional; ≤ 5 vezes LSN se o paciente tiver metástase hepática
  5. GFR estimado de Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min (creatinina)
  6. Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL (exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert onde a bilirrubina deve ser ≤ 3 mg/dL)
• Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B e anticorpo da hepatite C (HCV) (se o anticorpo do HCV for positivo, deve ser testado para RNA do HCV, que deve ser negativo para ser elegível)
• Os participantes com metástases cerebrais são elegíveis desde que as metástases cerebrais tenham sido tratadas com sucesso com radiocirurgia estereotáxica ou ressecção e clinicamente estáveis ​​por pelo menos 1 mês.
• Os participantes que não foram submetidos à colheita prévia de TIL (ou seja, o paciente não foi inscrito no protocolo Banked TIL MCC# ) devem ter pelo menos 1 cm de tumor passível de ressecção para geração de TIL, além de ter pelo menos uma lesão alvo que pode ser usado para avaliação de resposta pelos critérios RECIST 1.1 após a colheita de TIL.
• Os participantes que foram submetidos à coleta prévia de TIL com o protocolo de banco (MCC# ) devem ter números adequados de TIL criopreservados após o pré-REP para atender aos critérios para prosseguir com a terapia TBio-4101.
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a se submeter a um procedimento de aférese
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo
• Os efeitos do TBio-4101 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes TIL, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, incluindo IL-2, são conhecidos por serem teratogênicos, tanto as mulheres com potencial para engravidar quanto seus parceiros devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por quatro meses após a administração do último medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os participantes, independentemente da idade, que tenham um histórico médico atual ou passado de doença isquêmica do coração ou anormalidade clinicamente significativa do ritmo atrial ou ventricular são excluídos, a menos que sejam submetidos a um teste de esforço cardíaco e exame de liberação cardiológica e sejam considerados de risco baixo ou aceitável.

Nota: Os participantes com qualquer anormalidade de movimento da parede cardíaca clinicamente significativa são excluídos.

• Participantes que receberam terapia celular anterior.
• Participantes com um distúrbio de imunodeficiência primária (ou seja, síndrome de imunodeficiência combinada grave) ou distúrbios de imunodeficiência adquirida (como HIV/AIDS)
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os agentes utilizados neste estudo têm efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com TBio-4101 ou outros agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver inscrita no estudo.
• Participantes em tratamento com esteróides sistêmicos (exceto terapia de reposição) ou terapia com qualquer medicamento imunossupressor, como micofenolato de mofetil (MMF). Os participantes que necessitam de dapsona para profilaxia de pneumonia por Pneumocystis (PCP) durante a terapia TIL são elegíveis.
• Participantes com histórico de reação de hipersensibilidade imediata grave aos agentes do estudo, incluindo ciclofosfamida, fludarabina ou aldesleucina/IL-2 ou qualquer um de seus constituintes
• Participantes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 45% ou classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) > 1
• Volume expiratório forçado (FEV1) ≤ 60% do valor previsto e DLCO (corrigido) < 60% do valor previsto
• Participantes que, na opinião do investigador, tenham uma condição médica que sujeitaria o paciente a risco proibitivo pela participação neste estudo, ou que possam ser incapazes de concluir com segurança a aférese, colheita de tumor, regime de linfodepleção, infusão de TIL ou aldesleucina / Administração de IL-2
• Participantes com infecções ativas que requerem antibióticos parenterais
• Participantes com doença autoimune atualmente ou nos últimos 6 meses que requerem tratamento sistêmico com doses imunossupressoras de corticosteróides (> 10 mg de dosagem diária equivalente a prednisona), agentes biológicos imunossupressores ou agentes modificadores da doença antirreumática (DMARDs).

Nota: Os participantes com tireoidite autoimune em uso de medicação de reposição para tireoide são elegíveis.

• Participantes que necessitam de terapia anticoagulante crônica que não pode ser descontinuada ou alterada para um anticoagulante, como heparina de baixo peso molecular, que tem uma meia-vida relativamente curta, se clinicamente indicado durante o período de trombocitopenia resultante do regime de linfodepleção
• Tem evidência de obstrução, perfuração ou sangramento (exigindo transfusão) devido ao tumor.