Proof of Concept af TBio-4101, Lymfodepletende kemo, IL-2 for recidiverende/ildfast melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet, inoperabelt eller metastatisk melanom som følger:

  • Kutant, ikke-akralt melanom (herunder melanom af ukendt primær)
  • Kutan acral melanom
  • Slimhinde melanom
  • Okulært melanom (inklusive uveal, iris, konjunktivalt melanom)
• Deltagerne skal have svigtet, være modstandsdygtige over for eller ude af stand til at tolerere standardbehandling efter efterforskerens mening. For deltagere med kutant ikke-akralt melanom omfatter standardbehandlingsterapi en PD-1/L1-hæmmer, en CTLA-4-hæmmer, og hvis BRAF V600-aktiverende mutation er positiv, en BRAF ± MEK-hæmmer.

Bemærk: hvis behandlingssvigt opstår under adjuverende behandling eller inden for 6 måneder efter adjuverende behandlings afslutning, vil dette tælle som en svigt af det gældende regime som nævnt ovenfor.

• Enhver systemisk behandling, inklusive anti-cancer monoklonale antistoffer, skal være afsluttet mindst 4 uger fra starten af ​​lymfodepleteringsterapi (undtagen brobehandling som defineret nedenfor), og alle tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger skal være forsvundet til grad ≤ 1 undtagen for alopeci og vitiligo. Neuropati skal være forsvundet til grad ≤ 2.
• Deltagerne skal være mellem 18 og 75 år. Derudover skal deltagere, der er ≥ 60 år, gennemgå en kardiologisk evaluering inklusive en hjertestresstest, hvorefter de skal anses for at have lav/acceptabel risiko.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL (ikke-vækstfaktor understøttet)
  2. Blodpladetal ≥ 100.000/mcL
  3. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 gange den institutionelle ULN; ≤ 5 gange ULN, hvis patienten har levermetastaser
  5. Cockcroft-Gault estimeret GFR ≥ 50 mL/min (kreatinin)
  6. Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, hvor bilirubin skal være ≤ 3 mg/dL)
• Seronegativ for humant immundefektvirus (HIV) antistof, hepatitis B overfladeantigen og hepatitis C (HCV) antistof (hvis HCV antistof positivt, skal testes for HCV RNA, som skal være negativt for at være berettiget)
• Deltagere med hjernemetastaser er berettigede, forudsat at hjernemetastaserne er blevet behandlet med succes med stereotaktisk radiokirurgi eller resektion og er klinisk stabile i mindst 1 måned.
• Deltagere, der ikke har gennemgået tidligere TIL-høst (dvs. patienten var ikke indskrevet i Banked TIL-protokollen MCC# ), skal have mindst 1 cm tumor, der er modtagelig for resektion for TIL-generering, ud over at have mindst én mållæsion, der kan bruges til responsvurdering efter RECIST 1.1-kriterier efter TIL-høst.
• Deltagere, der har gennemgået tidligere TIL-høst med bankprotokollen (MCC# ), skal have et tilstrækkeligt antal kryokonserverede TIL efter præ-REP for at opfylde kriterierne for at fortsætte med TBio-4101-terapi.
• Deltagerne skal være villige og i stand til at gennemgå en afereseprocedure
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest
• Virkningerne af TBio-4101 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi TIL-midler såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg, herunder IL-2, er kendt for at være teratogene, skal både kvinder i den fødedygtige alder såvel som deres mandlige partnere acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i fire måneder efter, at det sidste forsøgslægemiddel er administreret. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, uanset alder, som har en aktuel eller tidligere sygehistorie med iskæmisk hjertesygdom eller klinisk signifikant atriel eller ventrikulær rytmeabnormitet er udelukket, medmindre de gennemgår en hjertestresstest og kardiologisk clearanceundersøgelse og vurderes at have lav eller acceptabel risiko.

Bemærk: Deltagere med enhver klinisk signifikant abnormitet i hjertevægsbevægelsen er udelukket.

• Deltagere, der har modtaget forudgående celleterapi.
• Deltagere med enten en primær immundefektlidelse (dvs. alvorligt kombineret immundefektsyndrom) eller erhvervede immundefektlidelser (såsom HIV/AIDS)
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi de midler, der anvendes i denne undersøgelse, har teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med TBio-4101 eller de andre midler i undersøgelsen, bør amning afbrydes, hvis moderen er optaget i undersøgelsen.
• Deltagere, der tager systemisk steroidbehandling (bortset fra erstatningsterapi) eller terapi med enhver immunsuppressiv medicin såsom mycophenolatmofetil (MMF). Deltagere, der har brug for dapson til pneumocystis pneumoni (PCP) profylakse under TIL-behandling er kvalificerede.
• Deltagere, der har en historie med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for undersøgelsesmidlerne, herunder cyclophosphamid, fludarabin eller aldesleukin/IL-2 eller nogen af ​​deres bestanddele
• Deltagere med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 % eller New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation > 1
• Forceret ekspiratorisk volumen (FEV1) ≤ 60 % af forudsagt værdi og DLCO (korrigeret) < 60 % af forudsagt værdi
• Deltagere, som efter investigators mening har en medicinsk tilstand, der ville udsætte patienten for en uoverkommelig risiko ved deltagelse i denne undersøgelse, eller som måske ikke er i stand til sikkert at fuldføre aferesen, tumorhøst, lymfodepletion, TIL-infusion eller aldesleukin / IL-2-administration
• Deltagere med aktive infektioner, der kræver parenterale antibiotika
• Deltagere med autoimmun sygdom i øjeblikket eller inden for de seneste 6 måneder, der har behov for systemisk behandling med immunsuppressive doser af kortikosteroider (>10 mg prednison-ækvivalent daglig dosering), immunsuppressive biologiske midler eller sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs).

Bemærk: Deltagere med autoimmun thyroiditis på erstatningsmedicin til skjoldbruskkirtlen er berettiget.

• Deltagere, der har behov for kronisk antikoagulantbehandling, som hverken kan seponeres eller ændres til et antikoagulant, såsom et lavmolekylært heparin, som har en relativt kort halveringstid, hvis det er klinisk indiceret i perioden med trombocytopeni som følge af lymfodepletion-regimet
• Har tegn på hæmmende perforering, obstruktion eller blødning (kræver transfusion) på grund af tumoren.