A TBio-4101, Lymphodepleting Chemo, IL-2 koncepciójának bizonyítéka a kiújult/refrakter melanomára

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt, nem reszekálható vagy metasztatikus melanomával kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Bőr, nem akrális melanoma (beleértve az ismeretlen elsődleges melanomát is)
  • Bőr akrális melanoma
  • Nyálkahártya melanoma
  • Szemmelanoma (beleértve a uvealis, írisz, kötőhártya melanomát)
• A résztvevőknek sikertelennek kell lenniük, ellenállónak kell lenniük vagy képtelenek elviselni a standard ellátást a Vizsgáló véleménye szerint. A bőr nem-acral melanomában szenvedő résztvevők esetében a standard gondozási terápia magában foglalja a PD-1/L1 inhibitort, a CTLA-4 gátlót, és ha a BRAF V600 aktiváló mutáció pozitív, akkor a BRAF ± MEK inhibitort.

Megjegyzés: ha a kezelés sikertelensége következik be az adjuváns terápia során vagy az adjuváns terápia befejezését követő 6 hónapon belül, ez a fentebb leírtak szerint az alkalmazandó kezelési rend kudarcának számít.

• Bármilyen szisztémás terápiát, beleértve a rákellenes monoklonális antitesteket is, legalább 4 héttel be kell fejezni a limfodepléciós terápia kezdetétől számítva (kivéve az alább definiált áthidaló terápiát), és minden korábbi kezeléssel összefüggő mellékhatásnak ≤ 1-es fokozatra kell rendeződnie, kivéve alopecia és vitiligo esetén. A neuropathiának ≤ 2-es fokozatra kell megszűnnie.
• A résztvevőknek 18 és 75 év közöttieknek kell lenniük. Ezenkívül a 60 év feletti résztvevőknek kardiológiai értékelésen kell átesnie, beleértve a kardiális stressztesztet, amely után alacsony/elfogadható kockázatúnak kell tekinteni őket.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL (növekedési faktor nélkül)
  2. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ az intézményi ULN 3-szorosa; ≤ a normálérték felső határának ötszöröse, ha a betegnek májmetasztázisa van
  5. Cockcroft-Gault becsült GFR ≥ 50 ml/perc (kreatinin)
  6. Összes bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, ahol a bilirubinszintnek ≤ 3 mg/dl-nek kell lennie)
• Szeronegatív a humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagra, a hepatitis B felületi antigénre és a hepatitis C (HCV) antitestre (ha HCV antitest pozitív, HCV RNS-t kell tesztelni, aminek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy alkalmas legyen)
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak arra, hogy az agyi áttéteket sikeresen kezelték sztereotaxiás sugársebészeti beavatkozással vagy reszekcióval, és klinikailag stabilak legalább 1 hónapig.
• Azoknak a résztvevőknek, akik nem estek át előzetesen TIL-begyűjtésen (azaz a páciens nem szerepelt a Banked TIL protokollban, az MCC#), legalább 1 cm-es tumorral kell rendelkeznie, amely alkalmas reszekcióra a TIL generálására, emellett legalább egy céllézióval kell rendelkeznie, használható válaszértékeléshez a RECIST 1.1 kritériumok alapján a TIL betakarítás után.
• Azoknak a résztvevőknek, akik már átestek a banki protokoll (MCC#) segítségével, megfelelő számú mélyhűtött TIL-lel kell rendelkezniük az elő-REP után, hogy megfeleljenek a TBio-4101 terápia folytatásához szükséges feltételeknek.
• A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük az aferézis eljárásra
• Fogamzóképes nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük
• A TBio-4101 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt és mivel a TIL-szerekről, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről, köztük az IL-2-ről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és férfi partnereiknek egyaránt bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy a születésszabályozás gát módszere; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és az utolsó vizsgált gyógyszer beadása után négy hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, életkoruktól függetlenül, akiknek jelenlegi vagy korábbi kórtörténetében ischaemiás szívbetegség, vagy klinikailag jelentős pitvari vagy kamrai ritmuszavar szerepel, kizárásra kerülnek, kivéve, ha kardiológiai stresszteszten és kardiológiai clearance vizsgálaton esnek át, és alacsony vagy elfogadható kockázatúnak minősülnek.

Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknek klinikailag jelentős szívfalmozgási rendellenességei vannak, kizárásra kerülnek.

• Azok a résztvevők, akik korábban sejtterápiában részesültek.
• Primer immunhiányos betegségben (azaz súlyos kombinált immunhiányos szindrómában) vagy szerzett immunhiányos betegségben (például HIV/AIDS) szenvedő résztvevők
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vizsgálatban használt szerek teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya TBio-4101-gyel vagy a vizsgálatban szereplő egyéb szerekkel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát bevonják a vizsgálatba.
• Azok a résztvevők, akik szisztémás szteroidterápiát (kivéve a helyettesítő terápiát) vagy bármilyen immunszuppresszív gyógyszert, például mikofenolát-mofetilt (MMF) szednek. Azok a résztvevők, akiknek dapsonra van szükségük a pneumocystis pneumonia (PCP) profilaxisára a TIL-terápia során, jogosultak.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében súlyos azonnali túlérzékenységi reakció szerepel a vizsgálati szerekkel, köztük a ciklofoszfamiddal, a fludarabinnal vagy az aldesleukin/IL-2-vel vagy bármely összetevőjével szemben
• Azok a résztvevők, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 45%, vagy a New York Heart Association (NYHA) funkcionális besorolása > 1
• Kényszerített kilégzési térfogat (FEV1) ≤ a becsült érték 60%-a és DLCO (korrigált) < 60%-a az előrejelzett értéknek
• Azok a résztvevők, akiknél a vizsgáló véleménye szerint olyan egészségügyi állapotuk van, amely a vizsgálatban való részvétel miatt a pácienst tiltó kockázatnak tenné ki, vagy akik esetleg nem tudják biztonságosan befejezni az aferézist, a tumorgyűjtést, a limfodepléciós kezelést, a TIL infúziót vagy az aldesleukint / IL-2 beadása
• Parenterális antibiotikumot igénylő aktív fertőzésben szenvedők
• Jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban autoimmun betegségben szenvedő résztvevők, akik szisztémás kezelést igényelnek immunszuppresszív dózisú kortikoszteroidokkal (>10 mg prednizonnal egyenértékű napi adag), immunszuppresszív biológiai ágensekkel vagy betegséget módosító antireumatikus gyógyszerekkel (DMARD).

Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik autoimmun pajzsmirigygyulladásban szenvednek helyettesítő pajzsmirigy-gyógyszert, jogosultak a részvételre.

• Olyan résztvevők, akiknek krónikus antikoaguláns terápiára van szükségük, amely nem szakítható meg, vagy nem cserélhető le antikoagulánsra, például alacsony molekulatömegű heparinra, amelynek viszonylag rövid felezési ideje van, ha klinikailag indokolt a limfodepléciós kezelés következtében fellépő thrombocytopenia időszakában
• Perforációt, elzáródást vagy vérzést (transzfúziót igényel) a daganat miatt.