Proof of Concept von TBio-4101, Lymphodepleting Chemo, IL-2 für rezidiviertes/refraktäres Melanom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes, inoperables oder metastasiertes Melanom wie folgt haben:

  • Kutanes, nicht akrales Melanom (einschließlich Melanom mit unbekanntem Primärtumor)
  • Kutanes akrales Melanom
  • Schleimhautmelanom
  • Augenmelanom (einschließlich Aderhaut-, Iris-, Bindehautmelanom)
• Die Teilnehmer müssen nach Meinung des Ermittlers versagt haben, nicht in der Lage sein, den Behandlungsstandard zu tolerieren oder zu tolerieren. Für Teilnehmer mit kutanem nicht-akralem Melanom umfasst die Standardtherapie einen PD-1/L1-Inhibitor, einen CTLA-4-Inhibitor und, wenn die BRAF-V600-aktivierende Mutation positiv ist, einen BRAF-MEK-Inhibitor.

Hinweis: Wenn während der adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie ein Behandlungsversagen auftritt, gilt dies als Versagen des anwendbaren Regimes, wie oben erwähnt.

• Jegliche systemische Therapie, einschließlich monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper, muss mindestens 4 Wochen nach Beginn der lymphodepletierenden Therapie abgeschlossen sein (mit Ausnahme der Überbrückungstherapie wie unten definiert), und alle vorangegangenen therapieassoziierten UE müssen auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, außer für Alopezie und Vitiligo. Die Neuropathie muss auf Grad ≤ 2 abgeklungen sein.
• Die Teilnehmer müssen zwischen 18 und 75 Jahre alt sein. Darüber hinaus müssen sich Teilnehmer, die ≥ 60 Jahre alt sind, einer kardiologischen Untersuchung einschließlich eines Herzbelastungstests unterziehen, nach der sie als geringes/akzeptables Risiko eingestuft werden müssen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcL (ohne Wachstumsfaktor unterstützt)
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
  3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 mal die institutionelle ULN; ≤ 5-fache ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat
  5. Cockcroft-Gault-geschätzte GFR ≥ 50 ml/min (Kreatinin)
  6. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Bilirubin ≤ 3 mg/dl sein muss)
• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper, Hepatitis B-Oberflächenantigen und Hepatitis C (HCV)-Antikörper (bei positivem HCV-Antikörper muss auf HCV-RNA getestet werden, die negativ sein muss, um geeignet zu sein)
• Teilnehmer mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern die Hirnmetastasen erfolgreich mit stereotaktischer Radiochirurgie oder Resektion behandelt wurden und mindestens 1 Monat lang klinisch stabil waren.
• Teilnehmer, die sich keiner vorherigen TIL-Entnahme unterzogen haben (d. h. der Patient war nicht im Banked TIL-Protokoll MCC# registriert), müssen mindestens 1 cm Tumor aufweisen, der für eine Resektion für die TIL-Erzeugung zugänglich ist, zusätzlich zu mindestens einer Zielläsion, die dies ermöglicht kann nach der TIL-Ernte zur Beurteilung des Ansprechens anhand der RECIST-1.1-Kriterien verwendet werden.
• Teilnehmer, die sich zuvor einer TIL-Entnahme mit dem Bankprotokoll (MCC#) unterzogen haben, müssen nach der Prä-REP über eine ausreichende Anzahl kryokonservierter TIL verfügen, um die Kriterien für die Fortsetzung der TBio-4101-Therapie zu erfüllen.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, sich einem Aphereseverfahren zu unterziehen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Die Auswirkungen von TBio-4101 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil TIL-Mittel sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, einschließlich IL-2, bekanntermaßen teratogen sind, müssen sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch ihre männlichen Partner einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für vier Monate nach Verabreichung des letzten Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, unabhängig vom Alter, die eine aktuelle oder vergangene Anamnese einer ischämischen Herzerkrankung oder eine klinisch signifikante atriale oder ventrikuläre Rhythmusanomalie haben, werden ausgeschlossen, es sei denn, sie werden einem Herzbelastungstest und einer kardiologischen Freigabeuntersuchung unterzogen und es wurde festgestellt, dass sie ein geringes oder akzeptables Risiko aufweisen.

Hinweis: Teilnehmer mit klinisch signifikanten Anomalien der Herzwandbewegung sind ausgeschlossen.

• Teilnehmer, die zuvor eine Zelltherapie erhalten haben.
• Teilnehmer mit entweder einer primären Immunschwächekrankheit (d. h. einem schweren kombinierten Immunschwächesyndrom) oder einer erworbenen Immunschwächekrankheit (wie HIV/AIDS)
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die in dieser Studie verwendeten Mittel teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit TBio-4101 oder den anderen Wirkstoffen in der Studie ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter in die Studie aufgenommen wird.
• Teilnehmer, die eine systemische Steroidtherapie (außer Ersatztherapie) oder eine Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten wie Mycophenolatmofetil (MMF) erhalten. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die während der TIL-Therapie Dapson zur Prophylaxe einer Pneumocystis-Pneumonie (PCP) benötigen.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Studienwirkstoffe, einschließlich Cyclophosphamid, Fludarabin oder Aldesleukin/IL-2 oder einem ihrer Bestandteile
• Teilnehmer mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 45 % oder einer funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) > 1
• Forciertes Exspirationsvolumen (FEV1) ≤ 60 % des vorhergesagten Werts und DLCO (korrigiert) < 60 % des vorhergesagten Werts
• Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes an einer Erkrankung leiden, die den Patienten durch die Teilnahme an dieser Studie einem untragbaren Risiko aussetzen würde, oder die möglicherweise nicht in der Lage sind, die Apherese, die Tumorentnahme, das Lymphödepletionsschema, die TIL-Infusion oder Aldesleukin sicher abzuschließen / IL-2-Verabreichung
• Teilnehmer mit aktiven Infektionen, die parenterale Antibiotika erfordern
• Teilnehmer mit Autoimmunerkrankungen, die derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Dosen von Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-äquivalente Tagesdosis), immunsuppressiven biologischen Wirkstoffen oder krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) benötigen.

Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Autoimmunthyreoiditis, die Schilddrüsenersatzmedikamente einnehmen.

• Teilnehmer, die eine chronische Antikoagulanzientherapie benötigen, die weder abgesetzt noch auf ein Antikoagulans wie niedermolekulares Heparin umgestellt werden kann, das eine relativ kurze Halbwertszeit hat, wenn dies während des Zeitraums der Thrombozytopenie infolge des Lymphodepletion-Regimes klinisch indiziert ist
• Hat Hinweise auf eine behindernde Perforation, Obstruktion oder Blutung (die eine Transfusion erfordert) aufgrund des Tumors.