Proof of Concept for TBio-4101, Lymfodepletende kjemo, IL-2 for tilbakefallende/ildfast melanom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet, ikke-opererbart eller metastatisk melanom som følger:

  • Kutant, ikke-akralt melanom (inkludert melanom av ukjent primær)
  • Kutant akral melanom
  • Slimhinne melanom
  • Okulært melanom (inkludert uveal, iris, konjunktivalt melanom)
• Deltakerne må ha mislyktes, være motstandsdyktige mot eller ikke kunne tolerere standard på omsorg etter etterforskerens oppfatning. For deltakere med kutant ikke-akralt melanom inkluderer standardbehandlingsterapi en PD-1/L1-hemmer, en CTLA-4-hemmer, og hvis BRAF V600-aktiverende mutasjon er positiv, en BRAF ± MEK-hemmer.

Merk: hvis behandlingssvikt oppstår under adjuvant terapi eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant terapi, vil dette telle som en svikt i det gjeldende regimet som nevnt ovenfor.

• Enhver systemisk terapi, inkludert anti-kreft monoklonale antistoffer, må ha blitt fullført minst 4 uker fra starten av lymfodepletteringsterapi (bortsett fra brobehandling som definert nedenfor), og eventuelle tidligere terapirelaterte bivirkninger må ha forsvunnet til grad ≤ 1 unntatt for alopecia og vitiligo. Nevropati må ha gått over til grad ≤ 2.
• Deltakerne må være mellom 18 og 75 år. I tillegg må deltakere som er ≥ 60 år gjennomgå en kardiologisk evaluering inkludert en hjertestresstest hvoretter de må anses å ha lav/akseptabel risiko.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL (ikke-vekstfaktor støttet)
  2. Blodplateantall ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 ganger institusjonell ULN; ≤ 5 ganger ULN hvis pasienten har levermetastaser
  5. Cockcroft-Gault estimert GFR ≥ 50 mL/min (kreatinin)
  6. Totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (unntatt hos pasienter med Gilberts syndrom der bilirubinet må være ≤ 3 mg/dL)
• Seronegativ for humant immunsviktvirus (HIV) antistoff, hepatitt B overflateantigen og hepatitt C (HCV) antistoff (hvis HCV antistoff positivt, må testes for HCV RNA, som må være negativt for å være kvalifisert)
• Deltakere med hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at hjernemetastasene har blitt vellykket behandlet med stereotaktisk radiokirurgi eller reseksjon og klinisk stabile i minst 1 måned.
• Deltakere som ikke har gjennomgått tidligere TIL-høsting (dvs. at pasienten ikke ble registrert i Banked TIL-protokollen MCC# ) må ha minst 1 cm svulst tilgjengelig for reseksjon for TIL-generering, i tillegg til å ha minst én mållesjon som kan brukes til responsvurdering etter RECIST 1.1-kriterier etter TIL-høst.
• Deltakere som har gjennomgått tidligere TIL-høsting med bankprotokollen (MCC# ) må ha tilstrekkelig antall kryokonserverte TIL etter pre-REP for å oppfylle kriteriene for å fortsette med TBio-4101-behandling.
• Deltakerne må være villige og i stand til å gjennomgå en afereseprosedyre
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest
• Effekten av TBio-4101 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi TIL-midler, så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien inkludert IL-2 er kjent for å være teratogene, må både kvinner i fertil alder og deres mannlige partnere godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og i fire måneder etter at det siste studiemedikamentet er administrert. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere, uavhengig av alder, som har en nåværende eller tidligere medisinsk historie med iskemisk hjertesykdom, eller klinisk signifikant atriell eller ventrikulær rytmeavvik ekskluderes med mindre de gjennomgår en hjertestresstest og kardiologisk clearance-undersøkelse og er fastslått å ha lav eller akseptabel risiko.

Merk: Deltakere med klinisk signifikante unormale bevegelser i hjerteveggen er ekskludert.

• Deltakere som har mottatt celleterapi tidligere.
• Deltakere med enten en primær immunsviktlidelse (dvs. alvorlig kombinert immunsviktsyndrom) eller ervervede immunsviktlidelser (som HIV/AIDS)
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi midlene som brukes i denne studien har teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med TBio-4101 eller de andre midlene i studien, bør amming avbrytes hvis moren er med i studien.
• Deltakere som tar systemisk steroidbehandling (annet enn erstatningsterapi) eller terapi med immundempende medisiner som mykofenolatmofetil (MMF). Deltakere som trenger dapson for pneumocystis pneumoni (PCP) profylakse under TIL-behandling er kvalifisert.
• Deltakere som har en historie med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon mot studiemidlene, inkludert cyklofosfamid, fludarabin eller aldesleukin/IL-2 eller noen av deres bestanddeler
• Deltakere med en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 45 % eller New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering > 1
• Forsert ekspirasjonsvolum (FEV1) ≤ 60 % av predikert verdi og DLCO (korrigert) < 60 % av predikert verdi
• Deltakere som, etter etterforskerens oppfatning, har en medisinsk tilstand som vil utsette pasienten for uoverkommelig risiko ved å delta i denne studien, eller som kanskje ikke er i stand til å fullføre aferesen, tumorhøsting, lymfodeplesjonsregimet, TIL-infusjon eller aldesleukin på en sikker måte. / IL-2 administrering
• Deltakere med aktive infeksjoner som krever parenteral antibiotika
• Deltakere med autoimmun sykdom for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene som trenger systemisk behandling med immunsuppressive doser av kortikosteroider (>10 mg prednison-ekvivalent daglig dosering), immunsuppressive biologiske midler eller sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs).

Merk: Deltakere med autoimmun tyreoiditt på erstatningsmedisin for skjoldbruskkjertelen er kvalifisert.

• Deltakere som trenger kronisk antikoagulantbehandling som enten ikke kan seponeres eller endres til en antikoagulant som et lavmolekylært heparin, som har en relativt kort halveringstid, hvis det er klinisk indisert i perioden med trombocytopeni som følge av lymfodeplesjonsregimet
• Har tegn på å hindre perforering, obstruksjon eller blødning (krever transfusjon) på grunn av svulsten.