Proof of Concept of TBio-4101, Lymphodepleting Chemo, IL-2 pro recidivující/refrakterní melanom

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený, neresekovatelný nebo metastatický melanom takto:

  • Kožní, neakrální, melanom (včetně melanomu neznámého primárního)
  • Kožní akrální melanom
  • Slizniční melanom
  • Oční melanom (včetně uveálního, duhovkového, spojivkového melanomu)
• Účastníci museli podle názoru vyšetřovatele selhat, být na něj vzdorující nebo neschopní tolerovat standardní péči. U účastníků s kožním neakrálním melanomem standardní terapie zahrnuje inhibitor PD-1/L1, inhibitor CTLA-4, a pokud je pozitivní aktivační mutace BRAF V600, inhibitor BRAF ± MEK.

Poznámka: Pokud dojde k selhání léčby během adjuvantní terapie nebo do 6 měsíců od ukončení adjuvantní terapie, bude se to počítat jako selhání příslušného režimu, jak je uvedeno výše.

• Jakákoli systémová terapie, včetně protinádorových monoklonálních protilátek, musí být dokončena alespoň 4 týdny od zahájení lymfodepleční terapie (kromě přemosťovací terapie, jak je definována níže) a jakékoli předchozí AE související s léčbou musí vymizet na stupeň ≤ 1 s výjimkou na alopecii a vitiligo. Neuropatie se musela upravit na stupeň ≤ 2.
• Účastníci musí být ve věku od 18 do 75 let. Účastníci, kteří jsou ve věku ≥ 60 let, musí navíc podstoupit kardiologické vyšetření včetně zátěžového srdečního testu, po kterém musí být považováni za osoby s nízkým/přijatelným rizikem.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL (nepodporovaný růstový faktor)
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  4. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3násobek institucionální ULN; ≤ 5krát ULN, pokud má pacient jaterní metastázy
  5. Cockcroft-Gault odhadovaná GFR ≥ 50 ml/min (kreatinin)
  6. Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kde musí být bilirubin ≤ 3 mg/dl)
• Séronegativní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C (HCV) (pokud jsou protilátky proti HCV pozitivní, musí být testovány na HCV RNA, která musí být negativní, aby byla způsobilá)
• Účastníci s mozkovými metastázami jsou způsobilí za předpokladu, že mozkové metastázy byly úspěšně léčeny stereotaktickou radiochirurgií nebo resekcí a jsou klinicky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce.
• Účastníci, kteří nepodstoupili předchozí odběr TIL (tj. pacient nebyl zařazen do protokolu Banked TIL MCC# ), musí mít alespoň 1 cm nádoru vhodného pro resekci pro generování TIL, kromě toho musí mít alespoň jednu cílovou lézi, která lze použít pro hodnocení odezvy podle kritérií RECIST 1.1 po sklizni TIL.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí sklizeň TIL pomocí bankovního protokolu (MCC#), musí mít dostatečné množství kryokonzervovaného TIL po pre-REP, aby splnili kritéria pro pokračování v terapii TBio-4101.
• Účastníci musí být ochotni a schopni podstoupit proceduru aferézy
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test
• Účinky TBio-4101 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky TIL, stejně jako další terapeutické látky používané v této studii, včetně IL-2, jsou známy jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku i jejich mužští partneři souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) před vstupem do studie a po dobu čtyř měsíců po podání posledního studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci bez ohledu na věk, kteří mají současnou nebo minulou anamnézu ischemické choroby srdeční nebo klinicky významnou abnormalitu síňového nebo komorového rytmu, jsou vyloučeni, pokud neprojdou zátěžovým srdečním testem a vyšetřením kardiologického clearance a není stanoveno, že mají nízké nebo přijatelné riziko.

Poznámka: Účastníci s jakoukoli klinicky významnou abnormalitou pohybu srdeční stěny jsou vyloučeni.

• Účastníci, kteří dříve podstoupili buněčnou terapii.
• Účastníci buď s primární poruchou imunodeficience (tj. těžkým kombinovaným syndromem imunodeficience) nebo získanými poruchami imunodeficience (jako je HIV/AIDS)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože látky použité v této studii mají teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky TBio-4101 nebo jinými látkami ve studii, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka do studie zařazena.
• Účastníci užívající systémovou léčbu steroidy (jinou než substituční léčbu) nebo léčbu jakýmikoli imunosupresivními léky, jako je mykofenolát mofetil (MMF). Účastníci, kteří potřebují dapson pro profylaxi pneumocystové pneumonie (PCP) během terapie TIL, jsou způsobilí.
• Účastníci, kteří mají v anamnéze závažnou okamžitou hypersenzitivní reakci na studované látky včetně cyklofosfamidu, fludarabinu nebo aldesleukinu/IL-2 nebo na kteroukoli z jejich složek
• Účastníci s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≤ 45 % nebo funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) > 1
• Objem usilovného výdechu (FEV1) ≤ 60 % předpokládané hodnoty a DLCO (korigovaný) < 60 % předpokládané hodnoty
• Účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího mají zdravotní stav, který by účastí v této studii vystavil pacienta nepřípustnému riziku, nebo kteří nemusí být schopni bezpečně dokončit aferézu, odběr nádoru, režim lymfodeplece, infuzi TIL nebo aldesleukin / podání IL-2
• Účastníci s aktivními infekcemi vyžadujícími parenterální antibiotika
• Účastníci s autoimunitním onemocněním v současnosti nebo během posledních 6 měsíců vyžadující systémovou léčbu imunosupresivními dávkami kortikosteroidů (>10 mg ekvivalentu prednisonu denně), imunosupresivními biologickými látkami nebo chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD).

Poznámka: Způsobilí jsou účastníci s autoimunitní tyreoiditidou na substituční léčbě štítné žlázy.

• Účastníci vyžadující chronickou antikoagulační léčbu, kterou nelze přerušit nebo změnit na antikoagulant, jako je nízkomolekulární heparin, který má relativně krátký poločas, pokud je to klinicky indikováno během období trombocytopenie v důsledku režimu lymfodeplece
• Má známky bránící perforace, obstrukce nebo krvácení (vyžadující transfuzi) v důsledku nádoru.