Optimalisatie van azithromycine-preventiebehandeling bij COPD om exacerbaties te verminderen (OPACE)

Achtergrond: Profylactisch azitromycine wordt aanbevolen als behandeling om het risico op exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (COPD) te verminderen bij mensen met COPD met een hoog risico op exacerbaties. In de klinische praktijk bestaat er veel onzekerheid over hoe deze waardevolle behandeling optimaal kan worden gebruikt bij de behandeling van COPD. Het is niet bekend of azithromycine langer dan een jaar behandeling werkzaam is; wat gebeurt er als azitromycine wordt stopgezet na een periode van gebruik; of tijdelijk stopgezet tijdens de zomer wanneer er minder exacerbaties zijn. Of er verschillen zijn in behandelrespons tussen subgroepen van mensen met COPD is ook onzeker.

Doel: het evalueren van de voordelen en risico's van volledige of seizoensgebonden stopzetting van chemoprofylaxe met azitromycine versus voortgezette behandeling bij mensen met stabiele COPD met een hoog risico op exacerbaties en het beoordelen van de effecten in deelnemende subgroepen.

Methoden: Opzet: een gerandomiseerde, dubbelblinde, non-inferioriteit, pragmatische studie met adaptief ontwerp van 3 parallelle armen (volledige stopzetting versus seizoensgebonden stopzetting versus voortgezette azithromycine als standaardzorg), om de strategie van stopzetting van profylactische azithromycine bij deelnemers te testen met stabiele COPD met een hoog risico op exacerbaties. Een interne pilot om de werving te evalueren, duurt 9 maanden vanaf het eerste bezoek van de eerste deelnemer (FPFV).

Randomisatietoewijzing zal 1:1:1 zijn. Adaptief ontwerp betekent dat een behandelingsarm kan worden geschrapt als deze bij tussentijdse analyse zinloos blijkt te zijn, maar dat de resterende armen doorgaan.

Omgeving: huisartsenpraktijken, gespecialiseerde gemeenschapsklinieken, ziekenhuizen.

Doelgroep: Stabiele COPD-deelnemers schreven azitromycine ≥3 maanden voor om het risico op COPD-exacerbaties te verminderen.

Beoordeelde interventies: volledige stopzetting van azitromycine (gematchte placebo), seizoensgebonden stopzetting (azithromycine oktober-maart, gematchte placebo april-september), voortgezette azitromycine (standaardbehandeling).

Proefduur en procedures: Mediane follow-up is 24 maanden. Deelnemers krijgen maximaal 3 bezoeken - basislijn, 12 maanden, 24 maanden/einde van de proefperiode, die kunnen samenvallen met standaardzorgbezoeken en persoonlijk of op afstand kunnen plaatsvinden, afhankelijk van de individuele voorkeur van de deelnemer. Telefonische follow-up vindt plaats na 1 week, 3 maanden, 6 maanden en 18 maanden. Alle deelnemers krijgen actieve follow-up tot het einde van de studie, zelfs als het primaire eindpunt is bereikt. Als deelnemers 3 of meer exacerbaties per jaar hebben, zullen ze worden geadviseerd om hun proefmedicatie te stoppen. Op advies van de huisarts/specialist kunnen deelnemers na het stoppen van de proefmedicatie weer starten met het reguliere voorschrijven van azithromycine. Secundaire uitkomsten zullen gedurende de gehele proefperiode worden verzameld en kunnen daarom evaluatie zowel tijdens als buiten de proefmedicatie omvatten.

Uitkomstmaten:

Primair eindpunt: Tijd tot eerste exacerbatie (TTFE) die aanvullende behandeling met antibiotica en/of corticosteroïden noodzakelijk maakt.

Belangrijkste secundaire eindpunten (verzameld over de hele studie)

1. Aantal/snelheid en ernst van exacerbaties, duur van exacerbatievrije status
2. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven gemeten door verandering in de EuroQol-5-dimensie
3. Symptomen (COPD assessment tool (CAT) score en hoesten)
4. Bijwerkingen
5. Sterfte
6. Kosteneffectiviteit vanuit het perspectief van de National Health Service (NHS).

Steekproefomvang: 1311 deelnemers (437 per arm). Uitgaande van een mediane TTFE van 150 dagen en een non-inferioriteitsdrempel van 30 dagen korter, komt dit overeen met de drempel op de hazard ratio-schaal van 1,25. De steekproefomvang is gebaseerd op een vermogen van 90 procent voor twee niet-inferioriteitsvergelijkingen (seizoensgebonden en placebo vergeleken met continu als standaardbehandeling), met een significantie van 2,7 procent met behulp van een Cox-model voor proportionele risico's. Vooraf gespecificeerde factoren voor subgroepanalyse omvatten exacerbatiegeschiedenis, voorspeld geforceerd expiratoir volume op één seconde (FEV1-percentage), huidige/ex-rokenstatus, COPD Assessment Tool (CAT)-score, leeftijd, eosinofielen in het bloed.

Conclusie:

Deze pragmatische, real-world studie heeft tot doel de onzekerheden met betrekking tot profylactisch gebruik van azithromycine bij COPD te beantwoorden.