Optimering af Azithromycin-forebyggende behandling ved KOL for at reducere eksacerbationer (OPACE)

Baggrund: Profylaktisk azithromycin anbefales som behandling for at reducere risikoen for eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) hos personer med KOL med høj risiko for eksacerbationer. I klinisk praksis er der stor usikkerhed om, hvordan man optimalt kan bruge denne værdifulde behandling til at håndtere KOL. Det er ukendt, om azithromycin er effektivt efter et års behandling; hvad sker der, når azithromycin seponeres efter en periode med brug; eller midlertidigt afbrudt hen over sommeren, når der er færre eksacerbationer. Om der er forskelle i behandlingsrespons mellem undergrupper af mennesker med KOL er også usikkert.

Formål: At evaluere fordele og risici ved fuldstændig eller sæsonbestemt seponering af azithromycin-kemoprofylakse versus fortsat behandling hos personer med stabil KOL med høj risiko for eksacerbationer og vurdere effekter i deltagerundergrupper.

Metoder: Design: Et randomiseret dobbeltblindet, non-inferioritet, adaptivt design pragmatisk forsøg med 3 parallelle arme (fuldstændig seponering, vs sæsonbestemt seponering vs fortsat azithromycin som standardbehandling), for at teste strategien for seponering af profylaktisk azithromycin hos deltagere med stabil KOL med høj risiko for eksacerbationer. Intern pilot til evaluering af rekruttering vil køre i 9 måneder fra første deltagers første besøg (FPFV).

Randomiseringstildelingen vil være 1:1:1. Adaptivt design betyder, at en behandlingsarm kan droppes, hvis den er nytteløs ved interimanalyse, men de resterende arme fortsætter.

Indstilling: Alment praktiserende læge (praktiserende læge), speciallægeklinikker, hospitaler.

Målpopulation: Stabile KOL-deltagere ordinerede azithromycin ≥3 måneder for at reducere risikoen for KOL-eksacerbationer.

Interventioner vurderet: Fuldstændig seponering af azithromycin (matchet placebo), sæsonbestemt seponering (azithromycin oktober-marts, matchet placebo april-september), fortsat azithromycin (standardbehandling).

Forsøgsvarighed og procedurer: Medianopfølgning vil være 24 måneder. Deltagerne vil have op til 3 besøg - baseline, 12 måneder, 24 måneder/afslutningen af ​​forsøget, som kan falde sammen med standard plejebesøg og være personligt eller eksternt afhængigt af deltagerens individuelle præference. Telefonisk opfølgning vil blive gennemført efter 1 uge, 3 måneder, 6 måneder og 18 måneder. Alle deltagere vil have aktiv opfølgning indtil undersøgelsens afslutning, selvom det primære endepunkt er opfyldt. Hvis deltagerne har 3 eller flere eksacerbationer/år, vil de blive rådet til at stoppe deres forsøgsmedicin. Deltagerne kan genoptage almindelig azithromycin-ordination efter at have stoppet prøvemedicinen, hvis de rådgives af deres praktiserende læge/specialist. Sekundære resultater vil blive indsamlet over hele forsøgsperioden og kan derfor omfatte evaluering både på og uden for forsøgsmedicin.

Resultatmål:

Primært endepunkt: Tid til første eksacerbation (TTFE), der nødvendiggør yderligere behandling med antibiotika og/eller kortikosteroider.

Nøgle sekundære endepunkter (indsamlet over hele forsøget)

1. Antal/rate og sværhedsgrad af eksacerbationer, varigheden af ​​eksacerbationsfri status
2. Sundhedsrelateret livskvalitet målt ved ændring i EuroQol-5 dimensionen
3. Symptomer (COPD assessment tool (CAT) score og hoste)
4. Bivirkninger
5. Dødelighed
6. Omkostningseffektivitet fra National Health Service (NHS) perspektiv.

Prøvestørrelse: 1311 deltagere (437 pr. arm). Hvis man antager en median TTFE på 150 dage og en non-inferioritetstærskel på 30 dage kortere, svarer det til tærsklen på hazard ratio skalaen på 1,25. Prøvestørrelsen er baseret på 90 procent effekt for to non-inferioritetssammenligninger (sæsonbestemt og placebo sammenlignet med kontinuerlig som standardbehandling), med en signifikans på 2,7 procent ved brug af en Cox proportional hazards-model. Forudspecificerede faktorer til subgruppeanalyse inkluderer eksacerbationsanamnese, forudsagt forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1 procent), nuværende/ex-rygestatus, COPD Assessment Tool (CAT) score, alder, eosinofiler i blodet.

Konklusion:

Dette pragmatiske forsøg fra den virkelige verden har til formål at besvare usikkerheden vedrørende profylaktisk brug af azithromycin ved KOL.