Ottimizzazione del trattamento di prevenzione dell'azitromicina nella BPCO per ridurre le riacutizzazioni (OPACE)

Sfondo: L'azitromicina profilattica è raccomandata come trattamento per ridurre il rischio di esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nelle persone con BPCO ad alto rischio di esacerbazioni. Nella pratica clinica, c'è molta incertezza su come utilizzare in modo ottimale questo prezioso trattamento nella gestione della BPCO. Non è noto se l'azitromicina sia efficace oltre un anno di trattamento; cosa succede quando l'azitromicina viene interrotta dopo un periodo di utilizzo; o temporaneamente sospeso durante l'estate quando ci sono meno riacutizzazioni. Anche se ci sono differenze nella risposta al trattamento tra i sottogruppi di persone con BPCO è incerto.

Obiettivo: valutare i benefici e i rischi dell'interruzione completa o stagionale della chemioprofilassi con azitromicina rispetto al trattamento continuato nelle persone con BPCO stabile ad alto rischio di riacutizzazioni e valutare gli effetti nei sottogruppi dei partecipanti.

Metodi: Disegno: uno studio pragmatico randomizzato in doppio cieco, di non inferiorità, con disegno adattivo di 3 bracci paralleli (interruzione completa, vs interruzione stagionale vs continuazione dell'azitromicina come standard di cura), per testare la strategia di interruzione dell'azitromicina profilattica nei partecipanti con BPCO stabile ad alto rischio di riacutizzazioni. Il pilota interno per valutare il reclutamento durerà 9 mesi dalla prima visita del primo partecipante (FPFV).

L'assegnazione della randomizzazione sarà 1:1:1. Il design adattivo significa che un braccio di trattamento può essere abbandonato se inutile all'analisi ad interim, ma i bracci rimanenti continuano.

Ambito: ambulatori di medici generici (GP), cliniche comunitarie specialistiche, ospedali.

Popolazione target: i partecipanti stabili con BPCO hanno prescritto azitromicina ≥3 mesi per ridurre il rischio di esacerbazioni della BPCO.

Interventi valutati: interruzione completa dell'azitromicina (placebo abbinato), interruzione stagionale (azitromicina ottobre-marzo, placebo abbinato aprile-settembre), azitromicina continuata (standard di cura).

Durata e procedure dello studio: il follow-up mediano sarà di 24 mesi. I partecipanti avranno fino a 3 visite - basale, 12 mesi, 24 mesi/fine della prova, che possono coincidere con le visite standard di cura ed essere di persona o remote a seconda delle preferenze individuali del partecipante. Il follow-up telefonico sarà condotto a 1 settimana, 3 mesi, 6 mesi e 18 mesi. Tutti i partecipanti avranno un follow-up attivo fino alla fine dello studio, anche se l'endpoint primario è stato raggiunto. Se i partecipanti hanno 3 o più riacutizzazioni/anno, verrà loro consigliato di interrompere il farmaco di prova. I partecipanti possono riprendere la regolare prescrizione di azitromicina dopo aver interrotto il farmaco di prova se consigliato dal loro medico di famiglia / specialista. Gli esiti secondari saranno raccolti durante l'intero periodo di prova e pertanto possono includere la valutazione sia durante che al di fuori del trattamento farmacologico.

Misure di risultato:

Endpoint primario: tempo alla prima riacutizzazione (TTFE) che richiede un trattamento aggiuntivo con antibiotici e/o corticosteroidi.

Principali endpoint secondari (raccolti durante l'intero studio)

1. Numero/tasso e gravità delle riacutizzazioni, durata dello stato libero da riacutizzazioni
2. Qualità della vita correlata alla salute misurata dal cambiamento nella dimensione EuroQol-5
3. Sintomi (punteggio dello strumento di valutazione della BPCO (CAT) e tosse)
4. Effetti collaterali
5. Mortalità
6. Efficacia dei costi dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (NHS).

Dimensione del campione: 1311 partecipanti (437 per braccio). Supponendo un TTFE mediano di 150 giorni e una soglia di non inferiorità inferiore di 30 giorni, equivale alla soglia sulla scala del rapporto di rischio di 1,25. La dimensione del campione si basa sulla potenza del 90% per due confronti di non inferiorità (stagionale e placebo rispetto al trattamento continuo come standard), con una significatività del 2,7% utilizzando un modello di rischi proporzionali di Cox. I fattori pre-specificati per l'analisi dei sottogruppi includono storia di riacutizzazioni, volume espiratorio forzato a un secondo (percentuale FEV1) previsto, stato attuale/ex fumatore, punteggio CAT (BPCO Assessment Tool), età, eosinofili nel sangue.

Conclusione:

Questo pragmatico studio nel mondo reale mira a rispondere alle incertezze riguardanti l'uso profilattico dell'azitromicina nella BPCO.