Een pilootstudie om de haalbaarheid te evalueren van post-hematopoëtische stamceltransplantatieprofylaxe met decitabine in combinatie met filgrastim voor kinderen en jongvolwassenen met AML, MDS en verwante myeloïde maligniteiten (MORE)

Inclusiecriteria:

• Ziektecriteria: Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een van de volgende hematologische maligniteiten om in aanmerking te komen, zoals gedefinieerd door de onderstaande criteria:

  • AML (recidiverend, de-novo of secundair) op basis van de WHO-classificatie
  • MDS (recidiverend, de-novo of secundair) op basis van de WHO-classificatie
  • Behandeling myeloïde neoplasma (tMDS/AML; recidiverende ziekte inbegrepen)
• Opmerking: MDS, AML, MDS/AML of tMDS/AML zoals hierboven gedefinieerd kan idiopathisch/de novo zijn of afgeleid zijn van een kiembaan aanleg voor myeloïde maligniteit. Voor patiënten met een onderliggende kiembaanaandoening, die aandoeningen die niet geassocieerd zijn met een verhoogd risico op toxiciteit voor de behandeling, waaronder patiënten met bekende kiembaan ANKRD26, DDX41, ELANE en andere congenitale neutropenie-aandoeningen, ETV6, GATA-2, Li-Fraumeni, RUNX1, SAMD9/SAMD9L, of Shwachman-Diamond Syndroom, zal worden geanalyseerd binnen het algemene behandelingscohort (cohort A, zie tabel 1) samen met patiënten met idiopathische ziekte (cohort B, zie tabel 2).

MDS, AML, MDS/AML of tMDS/AML afgeleid van de volgende kiembaanaandoeningen zullen worden ingeschreven in een apart cohort (B) en bijwerkingen zullen nauwlettend worden gevolgd voor hogere percentages in vergelijking met cohort A:

• Dyskeratose Congenita of geassocieerde telomeropathieën zoals gedefinieerd door telomeerlengte <1e percentiel op 3 van de 4 subgroepen van lymfocyten en/of overeenkomstige pathogene genetische mutatie.
• Fanconi-anemie zoals gedefinieerd door positieve chromosomale breuktest voor DEB/MMC en/of overeenkomstige pathogene genetische mutatie.
• Nijmegen Breuksyndroom zoals gedefinieerd door positieve chromosomale breuktest op DEB/MMC en/of corresponderende pathogene genetische mutatie
• ERCC6L2 door genomische testen.

Tabel 2: Overzicht erfelijke beenmergfalensyndromen (iBMF)

-iBMF met standaardrisico voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten:

• kiembaanmutaties in ANKRD26
• kiembaanmutaties in DDX41
• ELANE en andere congenitale neutropenie-aandoeningen
• kiembaanmutaties in ETV6
• kiembaanmutaties in GATA-2
• Li-Fraumeni
• kiembaanmutaties in RUNX1
• SAMD9/SAMD9L
• Shwachman-Diamond-syndroom
• Familiale MDS met trombocytopenie
• Diamond-Blackfan-anemie

Tabel 2: Overzicht erfelijke beenmergfalensyndromen (iBMF)

• iBMF met verhoogd risico op behandelingsgerelateerde toxiciteiten:

  • Fanconi-anemie
  • Dyskeratose Congenita en geassocieerde Telomeerstoornissen
  • Nijmeegs Breuksyndroom
  • ERCC6L2
• Patiënten moeten een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. Alle donortypes en transplantaatbronnen zijn toegestaan. Alle conditioneringsregimes zijn toegestaan. Alle GVHD-profylaxeregimes zijn toegestaan.
• Timing van inschrijving: Registratie kan plaatsvinden van dag - 30 tot dag - 10 voorafgaand aan stamcelinfusie.
• Ziektestatus: Studie-inschrijving vindt plaats vóór HCT. Elke ziektestatus is acceptabel op het moment van inschrijving; patiënten moeten echter in een MRD-negatieve remissie zijn (zoals gedefinieerd door multidimensionale flowcytometrie (MDF) na HCT voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling). De ziektestatus na HCT/voorbehandeling zal worden uitgevoerd door hematologie.
• Geen beperkingen op eerdere therapie.
• Leeftijd ≥1 jaar en ≤ 39 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Lansky, Karnofsky ≥60%).
• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben om in aanmerking te komen voor allogene HCT volgens de institutionele standaard.
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde deelnemers die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie. Antiretrovirale therapie mag geen onaanvaardbare geneesmiddelinteractie hebben met protocolbehandeling.
• Voor deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Suppressieve therapie mag geen onaanvaardbare geneesmiddelinteractie hebben met protocolbehandeling.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben. Lopende antivirale therapie mag geen onaanvaardbare geneesmiddelinteractie hebben met protocolbehandeling.
• Deelnemers met een maligniteit in remissie komen in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• De effecten van filgrastim op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat decitabine teratogeen is, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van decitabine.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > Graad 2 hebben) behalve beenmergsuppressie.
• Deelnemers mogen niet worden ingeschreven in een ander onderzoek dat het starten van onderhoudstherapie verbiedt.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als decitabine of filgrastim.
• Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Deelnemer die gedurende ten minste 7 maanden na aanvang van de studiebehandeling niet aanwezig kan zijn bij kliniekbezoeken.
• Deelnemers met FLT3/ITD-mutaties zijn uitgesloten, aangezien onderhoudstherapie met tyrosinekinasetherapie in deze context moet worden overwogen.
• Deelnemers met een gelijktijdige actieve maligniteit komen niet in aanmerking voor deze studie.