Pilotní studie k vyhodnocení proveditelnosti profylaxe po transplantaci hematopoetických kmenových buněk decitabinem v kombinaci s filgrastimem pro děti a mladé dospělé s AML, MDS a souvisejícími myeloidními malignitami (MORE)

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria onemocnění: Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu jedné z následujících hematologických malignit, aby byli způsobilí, jak je definováno níže uvedenými kritérii:

  • AML (relaps, de-novo nebo sekundární) na základě klasifikace WHO
  • MDS (relaps, de-novo nebo sekundární) na základě klasifikace WHO
  • Léčba myeloidního novotvaru (tMDS/AML, včetně relapsu onemocnění)
• Poznámka: MDS, AML, MDS/AML nebo tMDS/AML, jak jsou definovány výše, mohou být idiopatické/de novo nebo odvozené od zárodečné predispozice k myeloidní malignitě. U pacientů se základní poruchou zárodečné linie jsou ty stavy, které nejsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity pro léčbu, včetně pacientů se známou zárodečnou linií ANKRD26, DDX41, ELANE a dalšími vrozenými poruchami neutropenie, ETV6, GATA-2, Li-Fraumeni, RUNX1, SAMD9/SAMD9L nebo Shwachmanův-Diamondův syndrom bude analyzován v rámci obecné léčebné kohorty (Kohorta A, viz Tabulka 1) spolu s pacienty s idiopatickým onemocněním (Kohorta B, viz Tabulka 2).

MDS, AML, MDS/AML nebo tMDS/AML odvozené z následujících zárodečných poruch budou zařazeny do samostatné kohorty (B) a nežádoucí příhody budou pečlivě sledovány pro vyšší četnost ve srovnání s kohortou A:

• Dyskeratóza Congenita nebo související telomeropatie definované délkou telomer <1. percentil na 3 ze 4 podskupin lymfocytů a/nebo odpovídající patogenní genetická mutace.
• Fanconiho anémie definovaná pozitivním testem chromozomálního zlomu na DEB/MMC a/nebo odpovídající patogenní genetickou mutací.
• Nijmegen Breakage Syndrome, jak je definován pozitivním testem chromozomálního zlomu na DEB/MMC a/nebo odpovídající patogenní genetickou mutací
• ERCC6L2 pomocí genomického testování.

Tabulka 2: Přehled dědičných syndromů selhání kostní dřeně (iBMF)

-iBMF se standardním rizikem toxicity související s léčbou:

• zárodečné mutace v ANKRD26
• zárodečné mutace v DDX41
• ELANE a další vrozené poruchy neutropenie
• zárodečné mutace v ETV6
• zárodečné mutace v GATA-2
• Li-Fraumeni
• zárodečné mutace v RUNX1
• SAMD9/SAMD9L
• Shwachmanův-Diamantový syndrom
• Familiární MDS s trombocytopenií
• Diamantová-Blackfanová anémie

Tabulka 2: Přehled dědičných syndromů selhání kostní dřeně (iBMF)

• iBMF se zvýšeným rizikem toxicity souvisejících s léčbou:

  • Fanconiho anémie
  • Dyskeratosis Congenita a související poruchy telomer
  • Nijmegen Breakage Syndrome
  • ERCC6L2
• Pacienti musí dostávat alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Všechny typy dárců a zdroje štěpů jsou povoleny. Všechny kondiční režimy jsou povoleny. Všechny režimy profylaxe GVHD jsou povoleny.
• Načasování registrace: Registrace může probíhat od 30. do 10. dne před infuzí kmenových buněk.
• Stav onemocnění: Zápis do studie proběhne před HCT. Jakýkoli stav onemocnění je přijatelný v době zápisu; pacienti však musí být v MRD negativní remisi (jak je definováno multidimenzionální průtokovou cytometrií (MDF) po HCT před zahájením protokolární léčby). Stav onemocnění po HCT/před léčbou bude stanoven hematologem.
• Bez omezení předchozí terapie.
• Věk ≥1 rok a ≤ 39 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Lansky, Karnofsky ≥60 %).
• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, aby byli způsobilí pro alogenní HCT podle institucionálního standardu.
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Antiretrovirová terapie nesmí mít nepřijatelnou lékovou interakci s protokolární léčbou.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Supresivní terapie nesmí mít nepřijatelnou lékovou interakci s protokolární léčbou.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV. Pokračující antivirová terapie nesmí mít nepřijatelnou lékovou interakci s protokolární léčbou.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s maligním onemocněním v remisi.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Účinky filgrastimu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že decitabin je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání decitabinu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protirakovinné terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 2), s výjimkou suprese kostní dřeně.
• Účastníci by neměli být zařazeni do jiné studie, která zakazuje zahájení udržovací léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako decitabin nebo filgrastim.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Účastník, který se nemůže dostavit na klinické návštěvy po dobu alespoň 7 měsíců po zahájení studijní léčby.
• Účastník s mutacemi FLT3/ITD je vyloučen, protože v tomto kontextu by měla být zvážena udržovací léčba tyrozinkinázou.
• Účastníci se souběžným aktivním maligním onemocněním nejsou způsobilí pro tuto studii.