Eine Pilotstudie zur Bewertung der Durchführbarkeit einer posthämatopoetischen Stammzelltransplantationsprophylaxe mit Decitabin in Kombination mit Filgrastim für Kinder und junge Erwachsene mit AML, MDS und verwandten myeloischen Malignomen (MORE)

Einschlusskriterien:

• Krankheitskriterien: Die Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden hämatologischen Malignome für die Eignung haben, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

  • AML (rezidiviert, de novo oder sekundär) basierend auf der WHO-Klassifikation
  • MDS (rezidiviert, de novo oder sekundär) basierend auf der WHO-Klassifikation
  • Behandlung myeloischer Neoplasie (tMDS/AML; rezidivierende Erkrankung eingeschlossen)
• Hinweis: MDS, AML, MDS/AML oder tMDS/AML, wie oben definiert, können idiopathisch/de novo sein oder von einer Keimbahnprädisposition für myeloische Malignität abgeleitet sein. Für Patienten mit einer zugrunde liegenden Keimbahnstörung, jene Zustände, die nicht mit einem erhöhten Risiko für eine Toxizität der Behandlung verbunden sind, einschließlich Patienten mit bekannter Keimbahn ANKRD26, DDX41, ELANE und anderen angeborenen Neutropenie-Erkrankungen, ETV6, GATA-2, Li-Fraumeni, RUNX1, SAMD9/SAMD9L oder Shwachman-Diamond-Syndrom werden innerhalb der allgemeinen Behandlungskohorte (Kohorte A, siehe Tabelle 1) zusammen mit Patienten mit idiopathischer Erkrankung (Kohorte B, siehe Tabelle 2) analysiert.

MDS, AML, MDS/AML oder tMDS/AML, die aus den folgenden Keimbahnerkrankungen stammen, werden in eine separate Kohorte (B) aufgenommen und Nebenwirkungen werden engmaschig auf höhere Raten im Vergleich zu Kohorte A überwacht:

• Dyskeratosis Congenita oder assoziierte Telomeropathien, definiert durch Telomerlänge < 1. Perzentil bei 3 von 4 Lymphozyten-Untergruppen und/oder entsprechende pathogene genetische Mutation.
• Fanconi-Anämie, definiert durch einen positiven Chromosomenbruchtest auf DEB/MMC und/oder entsprechende pathogene genetische Mutation.
• Nijmegen Breakage Syndrome, definiert durch positiven Chromosomenbruchtest auf DEB/MMC und/oder entsprechende pathogene genetische Mutation
• ERCC6L2 durch Genomtests.

Tabelle 2: Übersicht Vererbte Knochenmarkinsuffizienzsyndrome (iBMF)

-iBMF mit Standardrisiko für behandlungsbedingte Toxizitäten:

• Keimbahnmutationen in ANKRD26
• Keimbahnmutationen in DDX41
• ELANE und andere angeborene Neutropenie-Erkrankungen
• Keimbahnmutationen in ETV6
• Keimbahnmutationen in GATA-2
• Li-Fraumeni
• Keimbahnmutationen in RUNX1
• SAMD9/SAMD9L
• Shwachman-Diamond-Syndrom
• Familiäres MDS mit Thrombozytopenie
• Diamond-Blackfan-Anämie

Tabelle 2: Übersicht Vererbte Knochenmarkinsuffizienzsyndrome (iBMF)

• iBMF mit erhöhtem Risiko für behandlungsbedingte Toxizitäten:

  • Fanconi-Anämie
  • Dyskeratosis Congenita und damit verbundene Telomerstörungen
  • Nijmegen-Breakage-Syndrom
  • ERCC6L2
• Die Patienten müssen eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten. Alle Spendertypen und Transplantatquellen sind zulässig. Alle Konditionierungsregime sind erlaubt. Alle GVHD-Prophylaxeschemata sind zulässig.
• Zeitpunkt der Registrierung: Die Registrierung kann von Tag – 30 bis Tag – 10 vor der Stammzelleninfusion erfolgen.
• Krankheitsstatus: Die Aufnahme in die Studie erfolgt vor HCT. Zum Zeitpunkt der Einschreibung ist jeder Krankheitsstatus akzeptabel; Die Patienten müssen sich jedoch in einer MRD-negativen Remission befinden (wie durch multidimensionale Durchflusszytometrie (MDF) nach HCT vor Beginn der Protokollbehandlung definiert). Der Krankheitsstatus nach HCT/Vorbehandlung wird von Hematologics ermittelt.
• Keine Einschränkung der Vortherapie.
• Alter ≥1 Jahr und ≤ 39 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Lansky, Karnofsky ≥60 %).
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, um für eine allogene HCT gemäß institutionellem Standard in Frage zu kommen.
• Teilnehmer, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet. Die antiretrovirale Therapie darf keine nicht akzeptable Arzneimittelwechselwirkung mit der Protokollbehandlung haben.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt. Die unterdrückende Therapie darf keine nicht akzeptable Arzneimittelwechselwirkung mit der Protokollbehandlung haben.
• Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben. Eine laufende antivirale Therapie darf keine nicht akzeptable Arzneimittelwechselwirkung mit der Protokollbehandlung haben.
• Teilnehmer mit einer malignen Erkrankung in Remission sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
• Die Auswirkungen von Filgrastim auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Decitabin als teratogen bekannt ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Decitabin-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 2 aufweisen), mit Ausnahme der Knochenmarksuppression.
• Die Teilnehmer sollten nicht in eine andere Studie aufgenommen werden, die den Beginn einer Erhaltungstherapie verbietet.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Decitabin oder Filgrastim zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung.
• Teilnehmer, die mindestens 7 Monate nach Beginn der Studienbehandlung nicht zu Klinikbesuchen erscheinen können.
• Teilnehmer mit FLT3/ITD-Mutationen sind ausgeschlossen, da in diesem Zusammenhang eine Erhaltungstherapie mit Tyrosinkinase-Therapie in Betracht gezogen werden sollte.
• Teilnehmer mit einer gleichzeitig aktiven Malignität sind für diese Studie nicht geeignet.