PAxlovid lang onderzoek ter voorkoming van covid-19 met rekrutering in de Gemeenschap in Noorwegen (PanoramicNOR)

PAxlovid lang onderzoek ter voorkoming van covid-19 met rekrutering in de Gemeenschap in Noorwegen

Achtergrond: Ondanks de hoge vaccinatiegraad tegen COVID-19, blijft de ziekte wijdverspreid in Noorwegen en in veel landen over de hele wereld, waarbij veel patiënten nog steeds aanzienlijke morbiditeit ervaren en ziekenhuisbehandeling nodig hebben. Er is daarom een ​​dringende behoefte om behandelingen voor COVID-19 te identificeren voor gebruik in de gemeenschap in een vroeg stadium van de ziekte die het herstel versnelt en de noodzaak van ziekenhuisopname voorkomt. Een aanzienlijke last van complicaties op de lange termijn is gemeld na COVID (lange COVID genoemd), zelfs na thuisisolatie van milde gevallen, maar deze worden vooral in verband gebracht met een ernstigere ziekte, en een vroege therapeutische interventie zou deze COVID-19-gerelateerde morbiditeit mogelijk ook kunnen voorkomen.

Doelstellingen: De onderzoekshypothese is dat antivirale behandeling voor acute Covid het optreden van aanhoudende symptomen na 3 maanden en daarna kan voorkomen. Het primaire doel is om te beoordelen of een 5-daagse behandeling met nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid ®) voor patiënten met acute Covid, geverifieerd door een positief SARS-CoV-2 PCR-testresultaat of een positieve laterale flowtest, de prevalentie van aanhoudende symptomen kan verminderen na 3 maanden in vergelijking met placebo. Het algemene doel van het onderzoek is om een ​​hulpmiddel te vinden om langdurige COVID te voorkomen en de last voor de samenleving te verminderen.

Interventies: dit is een gerandomiseerde klinische studie waarin wordt beoordeeld of gezonde volwassenen (P) die met Paxlovid (I) worden behandeld voor acute Covid versus degenen die met placebo (C) worden behandeld, minder kans hebben op aanhoudende symptomen na 3 maanden en daarna (O). Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar twee takken van het onderzoek. Deelnemers aan de interventie-arm krijgen naast de standaardzorg een standaard 5-daagse kuur met Paxlovid (nirmatrelvir plus ritonavir). Deelnemers aan de controle-arm krijgen naast de standaardbehandeling een 5-daagse kuur met placebotabletten, met hetzelfde uiterlijk en dezelfde hoeveelheid. Deelnemers worden gerandomiseerd om ofwel het antivirale middel Paxlovid (nirmatrelvir plus ritonavir) te krijgen als aanvulling op de standaardzorg of Placebo plus de standaardzorg.

Geschiktheid: Deelnemers die aan de volgende inclusiecriteria voldoen, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek:

• Symptomen die kunnen worden toegeschreven aan COVID-19 die in de afgelopen 5 dagen zijn begonnen en aanhouden
• Een positieve PCR SARS-CoV-2 test of een positieve lateral flow test. Elke positieve PCR-test of een laterale-flowtest die tussen twee dagen vóór het begin van de symptomen en de randomisatie is afgenomen, komt in aanmerking
• Leeftijd ≥ 18 jaar en <65 jaar
• Deelnemer is in staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven en kan voldoen aan alle studiebezoeken
• Patiënt momenteel niet opgenomen in het ziekenhuis
• Geen comorbiditeit die een indicatie vormt voor actieve antivirale behandeling met Paxlovid, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Geen chronische nierfunctiestoornis
• Geen chronische leverziekte of leverfunctiestoornis
• Geen eerdere randomisatie in de PANORAMIC Norway-studie
• Neemt momenteel niet deel aan een klinische proef met een therapeutisch middel
• Gebruik momenteel geen Paxlovid
• Geen bekende allergie voor Paxlovid
• Geen gelijktijdig gebruik van medicatie die gecontra-indiceerd is voor de behandeling van Paxlovid*
• Momenteel niet zwanger of borstvoeding gevend
• Bereidheid om een ​​zwangerschapstest te doen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (Deelnemers in de vruchtbare leeftijd)
• Bereidheid om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tot 7 dagen na voltooiing van Paxlovid (Deelnemers die zwanger kunnen worden of een partner hebben die zwanger kan worden)

Uitkomsten: Het primaire eindpunt is de aanwezigheid van vooraf gedefinieerde symptomen van langdurige COVID 3 maanden na randomisatie). De secundaire uitkomst is een niet-electieve ziekenhuisopname door alle oorzaken of overlijden binnen 28 dagen na randomisatie. Secundaire uitkomsten omvatten verder de tijd tot zelfgerapporteerd herstel; deelnemer meldde de ernst van de ziekte; duur van symptomen en terugkeer van symptomen; gebruik van gezondheidszorg; door de deelnemer gerapporteerde besmettingsgraad van huishoudens; veiligheidsresultaten en kosteneffectiviteitsresultaten; symptomen en welbevinden na zes maanden (met bepaling van de proportie met Long Covid) vanaf randomisatie. Zie tabel 1 voor details over doelstellingen en resultaatmetingen.

Onderzoeksopzet: Dit is een tweearmige 1:1 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie. De studie is opgezet om te beoordelen of gezonde volwassenen (P) die met Paxlovid (I) worden behandeld voor acute Covid versus degenen die met placebo (C) worden behandeld, minder kans hebben op aanhoudende symptomen na 3 maanden en daarna (O). Een externe statisticus zal voorafgaand aan de start van het onderzoek een randomisatielijst opstellen. Op het moment van opname in de studie zal het onderzoekspersoneel deelnemers blindelings toewijzen aan actieve ingrediënt of placebo volgens de randomisatielijst. Alle inschrijvingen (screening, beoordeling van geschiktheid, geïnformeerde toestemming en basisgegevens) zullen worden uitgevoerd door het onderzoeksteam, met vervolgprocedures (elektronisch dagboek) die op afstand worden uitgevoerd met deelnemers of hun gekozen ondersteunende persoon (studiepartner) met behulp van de onderzoekswebsite of een telefoontje met het proefteam. Eventuele ziekenhuisopnames en sterfgevallen worden geregistreerd.

Werving: Een centraal onderzoeksteam zal deelnemers rekruteren en toewijzen aan het volgende medicatie-/placebonummer. Er wordt een deelnemerspakket met Paxlovid of Placebo gegeven aan de deelnemer of diens Studiepartner, een persoon die door de deelnemer is aangesteld om namens hem op te treden, bijvoorbeeld om studiemedicatie op te halen op de centrale onderzoekslocatie. Tijdens de studieperiode zullen verdere wervingssites en PraksisNett-samenwerking worden overwogen.

Te registreren gegevens: Demografische kenmerken, waaronder leeftijd, geslacht, comorbiditeit, allergieën, medicatiegeschiedenis en huidige medicatie, COVID-vaccinatiegeschiedenis en eerdere COVID-19 zullen bij baseline worden vastgelegd. In het online dagboek (elke dag ingevuld gedurende 7 dagen, wekelijks gedurende 28 dagen, en na 3 en 6 maanden) en tijdens telefoongesprekken, zullen deelnemers of hun studiepartners de ernst van de symptomen beoordelen, inclusief hoe goed ze zich voelen, contacten met de gezondheidsdiensten (inclusief ziekenhuisopname), registratie studiemedicatiegebruik, middelengebruik, ziekteverzuim en nieuwe infecties in het huishouden. Follow-up na 28 dagen na randomisatie vindt plaats door toegang te krijgen tot medische registers en door middel van vragenlijsten voor deelnemers voor informatie die relevant is voor de langetermijngevolgen van COVID-19 drie en zes maanden na randomisatie. Om de impact van proefinterventies op de langetermijneffecten van COVID-19 te onderzoeken, zullen we deelnemers ook op afstand opvolgen, tot 1 jaar.

Verkennende deelprojecten: 1. Een subgroep van maximaal 500 patiënten zal worden gevraagd om een ​​persoonlijk bezoek bij te wonen of een microbiologisch of bloedmonster te doneren ten behoeve van het onderzoek, 3, 6 en 12 maanden na inclusie. 2. Een kleinere groep van 100 patiënten, met en zonder symptomen na 3 maanden, wordt opgenomen in een onderzoek naar hersenbeschadiging, inclusief neurocognitieve, EEG- en MRI-onderzoeken.

Aantallen die gerandomiseerd moeten worden: Er zijn naar schatting maximaal ongeveer 1000 deelnemers per arm nodig om ongeveer 90% vermogen te leveren voor het detecteren van een relatieve vermindering van 20% in lange COVID-symptomen in een experimentele arm ten opzichte van Placebo, gebaseerd op de aanname van een onderliggende 30 % prevalentie van lange COVID na 3 maanden in de placebo-arm, en een interventie die het percentage lange COVID verlaagde tot 22%.