PAxlovid langer Covid-19-Präventionsversuch mit Rekrutierung in der Gemeinschaft in Norwegen (PanoramicNOR)

PAxlovid langer COvid-19-Präventionsversuch mit Rekrutierung in der Gemeinschaft in Norwegen

Hintergrund: Trotz der hohen Verbreitung von Impfungen gegen COVID-19 ist die Krankheit in Norwegen und in vielen Ländern auf der ganzen Welt weiterhin weit verbreitet, wobei viele Patienten weiterhin unter erheblicher Morbidität leiden und eine Krankenhausbehandlung benötigen. Es besteht daher ein dringender Bedarf, Behandlungsmöglichkeiten für COVID-19 zu finden, die in der Bevölkerung bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Krankheit eingesetzt werden können und die Genesung beschleunigen und die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung verhindern. Nach einer COVID-19-Erkrankung wurde über eine beträchtliche Belastung durch Langzeitkomplikationen berichtet (sogenanntes „Long-COVID“), auch wenn milde Fälle zu Hause isoliert wurden, diese sind jedoch insbesondere mit schwereren Erkrankungen verbunden, und ein frühzeitiger therapeutischer Eingriff könnte diese COVID-19-bedingte Morbidität möglicherweise auch verhindern.

Ziele und Zielsetzungen: Die Studienhypothese ist, dass eine antivirale Behandlung bei akutem Covid das Auftreten anhaltender Symptome nach 3 Monaten und darüber hinaus verhindern kann. Das Hauptziel besteht darin, zu beurteilen, ob eine 5-tägige Behandlung mit Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) bei Patienten mit akutem Covid, bestätigt durch ein positives SARS-CoV-2-PCR-Testergebnis oder einen positiven Lateral-Flow-Test, die Prävalenz anhaltender Symptome verringern kann nach 3 Monaten im Vergleich zu Placebo. Das übergeordnete Ziel der Forschung besteht darin, ein Instrument zur Vorbeugung von Langzeit-COVID zu finden und die Belastung der Gesellschaft zu verringern.

Interventionen: Hierbei handelt es sich um eine randomisierte klinische Studie, in der untersucht wird, ob bei gesunden Erwachsenen (P), die wegen akutem Covid mit Paxlovid (I) behandelt werden, im Vergleich zu denen, die mit Placebo (C) behandelt werden, die Wahrscheinlichkeit, nach 3 Monaten und darüber hinaus an anhaltenden Symptomen zu leiden, geringer ist (O). Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert zwei Teilen der Studie zugeteilt. Teilnehmer des Interventionsarms erhalten zusätzlich zur Standardversorgung eine standardmäßige 5-tägige Behandlung mit Paxlovid (Nirmatrelvir plus Ritonavir). Teilnehmer im Kontrollarm erhalten zusätzlich zur Standardbehandlung eine 5-tägige Kur mit Placebotabletten im gleichen Aussehen und in der gleichen Menge. Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten zusätzlich zur Standardtherapie entweder das antivirale Mittel Paxlovid (Nirmatrelvir plus Ritonavir) oder Placebo plus Standardtherapie.

Teilnahmeberechtigung: Teilnehmer, die die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, können zur Teilnahme an der Studie berechtigt sein:

• Symptome, die auf COVID-19 zurückzuführen sind und innerhalb der letzten 5 Tage begonnen haben und anhalten
• Ein positiver PCR-SARS-CoV-2-Test oder ein positiver Lateral-Flow-Test. Zugelassen sind alle positiven PCR-Tests oder Lateral-Flow-Tests, die zwischen zwei Tagen vor Symptombeginn und Randomisierung durchgeführt wurden
• Alter ≥ 18 Jahre und <65 Jahre
• Der Teilnehmer ist in der Lage und willens, eine Einverständniserklärung abzugeben, und ist in der Lage, an allen Studienbesuchen teilzunehmen
• Der Patient ist derzeit nicht ins Krankenhaus eingeliefert
• Keine Komorbidität, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Indikation für eine aktive antivirale Behandlung mit Paxlovid darstellt
• Keine chronische Nierenfunktionsstörung
• Keine chronische Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung
• Keine vorherige Randomisierung in der PANORAMIC-Norwegen-Studie
• Nimmt derzeit nicht an einer klinischen Studie mit einem therapeutischen Wirkstoff teil
• Ich nehme Paxlovid derzeit nicht ein
• Keine bekannte Allergie gegen Paxlovid
• Keine gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die für die Behandlung mit Paxlovid kontraindiziert sind*
• Derzeit nicht schwanger oder stillend
• Bereitschaft zur Durchführung eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Studienbehandlung (Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter)
• Bereitschaft zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel bis 7 Tage nach Abschluss von Paxlovid (Teilnehmer im gebärfähigen Alter oder mit einem Partner im gebärfähigen Alter)

Ergebnisse: Der primäre Endpunkt wird das Vorhandensein vordefinierter Symptome von Long-COVID 3 Monate nach der Randomisierung sein. Das sekundäre Ergebnis ist ein Krankenhausaufenthalt aus allen Gründen, ein nicht elektiver Krankenhausaufenthalt oder der Tod innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung. Zu den sekundären Ergebnissen gehören außerdem die Zeit bis zur selbstberichteten Genesung; Teilnehmer berichtete über den Schweregrad der Erkrankung; Dauer der Symptome und Wiederauftreten der Symptome; Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten; Teilnehmer berichtete über die Infektionsrate im Haushalt; Sicherheitsergebnisse und Kosteneffizienzergebnisse; Symptome und Wohlbefinden sechs Monate nach der Randomisierung (mit Bestimmung des Anteils an Long Covid). Einzelheiten zu Zielen und Ergebnismaßen finden Sie in Tabelle 1.

Studiendesign: Dies ist eine zweiarmige 1:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Mit der Studie soll beurteilt werden, ob bei gesunden Erwachsenen (P), die wegen akutem Covid mit Paxlovid (I) behandelt werden, im Vergleich zu denen, die mit Placebo (C) behandelt werden, die Wahrscheinlichkeit, nach 3 Monaten und darüber hinaus an anhaltenden Symptomen zu leiden, geringer ist (O). Ein externer Statistiker erstellt vor Beginn der Studie eine Randomisierungsliste. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie teilt das Studienpersonal den Teilnehmern gemäß der Randomisierungsliste blind zu, ob sie Wirkstoff oder Placebo erhalten sollen. Die gesamte Einschreibung (Screening, Prüfung der Eignung, Einverständniserklärung und Basisdaten) wird vom Studienteam durchgeführt, wobei die Folgemaßnahmen (elektronisches Tagebuch) aus der Ferne mit den Teilnehmern oder der von ihnen gewählten Begleitperson (Studienpartner) über die Website der Studie oder a durchgeführt werden Telefonat mit dem Versuchsteam. Alle Krankenhauseinweisungen und Todesfälle werden erfasst.

Rekrutierung: Ein zentrales Studienteam wird die Teilnehmer rekrutieren und der nächsten Medikamenten-/Placebo-Nummer zuordnen. Dem Teilnehmer oder seinem Studienpartner wird ein Teilnehmerpaket mit Paxlovid oder Placebo ausgehändigt. Dabei handelt es sich um eine vom Teilnehmer beauftragte Person, in seinem Namen zu handeln, beispielsweise um Studienmedikamente am zentralen Studienort abzuholen. Während des Studienzeitraums werden weitere Rekrutierungsstandorte und die Zusammenarbeit mit PraksisNett in Betracht gezogen.

Zu erfassende Daten: Zu Studienbeginn werden demografische Merkmale wie Alter, Geschlecht, Komorbidität, Allergien, Medikamentenhistorie und aktuelle Medikation, COVID-Impfgeschichte und frühere COVID-19-Erkrankungen erfasst. Im Online-Tagebuch (7 Tage lang jeden Tag, 28 Tage lang wöchentlich und nach 3 und 6 Monaten ausgefüllt) und bei Telefongesprächen bewerten die Teilnehmer oder ihre Studienpartner die Schwere der Symptome, einschließlich ihres Wohlbefindens, und zeichnen Kontakte auf die Gesundheitsdienste (einschließlich Krankenhauseinweisungen), erfassen den Verbrauch von Studienmedikamenten, den Ressourcenverbrauch, den Krankenstand und Neuinfektionen im Haushalt. Die Nachverfolgung über 28 Tage nach der Randomisierung hinaus erfolgt durch Zugriff auf medizinische Register und durch einen Teilnehmerfragebogen, um Informationen zu erhalten, die für die längerfristigen Folgen von COVID-19 drei und sechs Monate nach der Randomisierung relevant sind. Um die Auswirkungen von Studieninterventionen auf die längerfristigen Auswirkungen von COVID-19 zu untersuchen, werden wir die Teilnehmer auch bis zu einem Jahr lang aus der Ferne nachbeobachten.

Explorative Teilprojekte: 1. Eine Untergruppe von bis zu 500 Patienten wird gebeten, 3, 6 und 12 Monate nach der Aufnahme an einem persönlichen Besuch teilzunehmen oder eine mikrobiologische Probe oder Blutprobe für die Zwecke der Studie zu spenden. 2. Eine kleinere Gruppe von 100 Patienten mit und ohne Symptome nach 3 Monaten wird in eine Studie zu Hirnschäden einbezogen, einschließlich neurokognitiver, EEG- und MRT-Untersuchungen.

Zu randomisierende Zahlen: Es werden schätzungsweise maximal etwa 1000 Teilnehmer pro Arm benötigt, um etwa 90 % Aussagekraft für die Erkennung einer 20 %igen relativen Reduzierung der langen COVID-Symptome in einem experimentellen Arm im Vergleich zu Placebo bereitzustellen, basierend auf der Annahme von zugrunde liegenden 30 % Prävalenz von Long-COVID nach 3 Monaten im Placebo-Arm und eine Intervention, die die Long-COVID-Rate auf 22 % senkt.