Open-label, fase II-studie van Isatuximab voor patiënten met refractaire immuuncytopenie na allogene hematopoëtische celtransplantatie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar (er zijn geen doserings-/bijwerkingsgegevens voor isatuximab bij kinderen).
• Ziekte waarvoor patiënt een allo-HCT onderging is in gedocumenteerde remissie.

• Patiënten moeten worden gediagnosticeerd met IC('s) op basis van de volgende criteria:

  o Voor AIHA: positieve (abnormale) DAT-test en dalend hemoglobinegehalte vanaf baseline (d.w.z. van de typische hemoglobinewaarde van de patiënt voorafgaand aan AIHA) vanwege bewijs van hemolytische anemie met ≥2 van de volgende tests: verhoogd aantal reticulocyten (>ULN), verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) (>ULN), verlaagd haptoglobine (<LLN), verhoogd ongeconjugeerd bilirubine (>ULN).

• DAT-negatieve AIHA kan worden opgenomen mits uitsluiting van alternatieve etiologie van hemolytische anemie.

  • Voor ITP: afnemende trombocytopenie vanaf baseline (d.w.z. van het typische aantal bloedplaatjes van de patiënt voorafgaand aan ITP) bij afwezigheid van andere oorzaken van trombocytopenie (waaronder door geneesmiddelen geïnduceerde trombocytopenie), en met normale of verhoogde megakaryocyten in het beenmerg.
  • Voor PRCA: ernstige anemie (hemoglobine <8 g/dl zonder transfusies) met reticulocytopenie (reticulocytenpercentage <1% en/of absoluut aantal reticulocyten <10.000/µl) na uitsluiting van duidelijke oorzaken van anemie.
  • Patiënten met gelijktijdige IC's kunnen in de studie worden opgenomen.

• De patiënt moet onvolledig hebben gereageerd op zijn eerdere behandeling, gedefinieerd als:

  • Ongevoeligheid voor corticosteroïden: gedefinieerd als een duidelijke progressie of minimale respons van IC('s) na ≥7 dagen behandeling met prednison-equivalent van ≥1 mg/kg/dag.
  • Afhankelijkheid van corticosteroïden: gedefinieerd als afhankelijkheid van prednison-equivalent van ≥ 0,5 mg/kg/dag om hemoglobinegehalte ≥ 2 g/dl nadir-niveau (voor AIHA en/of PRCA) en/of aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 109/l of ≥ 2-voudige toename vanaf dieptepunt (voor ITP).

  • Refractaire IC('s) na ≥2 behandelingslijnen waaronder corticosteroïden (≥0,5 mg/kg/dag prednison-equivalent), IVIG (400 mg/kg/dag gedurende 2 tot 5 dagen) en/of rituximab, enz.

    • Voor met rituximab behandelde patiënten zal refractair worden gedefinieerd als geen of minimale respons binnen 2 weken na voltooiing van ≥4 doses rituximab.

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L.

  o Groeifactoren, waaronder granulocyt-koloniestimulerende factoren en erytropoëtine zijn toegestaan, maar moeten in een stabiele dosis worden toegediend.

• Geen actieve hepatitis-virusinfectie of actieve behandeling voor hepatitis-infectie.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, komen in aanmerking als de patiënt binnen 10-14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met isatuximab een negatieve serum- of urinezwangerschapstest heeft gehad.

Ze moeten er ook mee instemmen zwangerschap te voorkomen door een adequate anticonceptiemethode te gebruiken (2 barrièremethoden of 1 barrièremethode met een zaaddodend middel of spiraaltje) gedurende 2 weken voorafgaand aan de screening, tijdens en 5 maanden na de laatste dosis proefmedicatie. Adequate anticonceptiemethoden worden als voorbeelden gegeven. Andere aanvaardbare en effectieve anticonceptiemethoden zijn ook toegestaan ​​(bijvoorbeeld onthouding).

• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Ze moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis isatuximab-behandeling.
• Proefpersonen moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van terugval/progressie van kwaadaardige ziekte waarvoor de patiënt allo-HCT onderging
• Patiënten met anemie en/of trombocytopenie gerelateerd aan transplantatie-geassocieerde trombotische microangiopathie.
• Patiënten met actieve GVHD die therapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen als de GVHD reageert op de behandeling (< graad 4 in ernst) en na overeenstemming tussen de sponsor en de hoofdonderzoeker.
• Orgaaninsufficiëntie op basis van bovenstaande criteria.
• Zwangerschap of onwil om in te stemmen met anticonceptie zoals hierboven vermeld.
• Bekend als HIV+ of actieve hepatitis A-, B- of C-infectie (d.w.z. met viremie).

Van belang:

• Patiënten kunnen in aanmerking komen als ze anti-HBc seropositief zijn (met of zonder positieve anti-HBs), maar HBsAg en HBV DNA negatief zijn.

• Patiënten met antivirale therapie voor HCV die is gestart voordat de behandeling is gestart en positieve Hep C-antilichamen komen in aanmerking. De antivirale therapie voor Hep C moet gedurende de behandelingsperiode worden voortgezet tot seroconversie. Patiënten met positief anti-Hep C en ondetecteerbaar Hep C RNA zonder antivirale therapie voor Hep C komen in aanmerking.

  • Elke klinisch significante, ongecontroleerde medische aandoening(en), inclusief infectie(s) die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zou blootstellen aan buitensporige risico's of die de naleving of interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
  • Overgevoeligheid of voorgeschiedenis van intolerantie voor steroïden, mannitol, voorverstijfseld zetmeel, natriumstearylfumaraat, histidine (als base en hydrochloridezout), argininehydrochloride, poloxamer 188, sucrose, eerdere anti-CD38 moAb zoals daratumumab, of een van de andere bestanddelen van onderzoeksinterventies die niet vatbaar zijn voor premedicatie met steroïden en H2-blokkers of verdere behandeling met deze middelen zouden verbieden.
  • Een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie, afhankelijk van welke van de twee het langst is. In het geval van een zeer agressieve ziekte (bijv. acute leukemie) kan de vertraging worden ingekort na overeenstemming tussen sponsor en hoofdonderzoeker, bij afwezigheid van resterende toxiciteiten van eerdere therapie.

• Patiënten op post-HCT-onderhoudstherapie om het risico op terugval (voor patiënten met hematologische maligniteiten) of GVHD (bijv. FLT3-remmers, enz.) te verminderen, kunnen in aanmerking komen na overeenstemming tussen de sponsor en de hoofdonderzoeker.

  • Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, inclusief premedicatie of hydratatie voorafgaand aan de therapie
  • Deelnemers die niet kunnen instemmen met het onderzoek of zich niet kunnen houden aan de onderzoeksprocedures.